進入腫瘤的細菌能夠激活固有免疫途徑，通過樹突細胞的交叉呈遞作用招募免疫細胞，並促進其浸潤腫瘤組織，啓動或增強抗腫瘤免疫反應。 宿主處於炎症損傷的狀況下，腸道細菌能夠突破腸屏障進入次級淋巴器官，進而遷移至遠端組織（或腫瘤組織）。 2021年，《Journal of clinical oncology》雜誌公佈了晚期非小細胞肺癌患者應用免疫治療（納武利尤單抗，國內俗稱“O藥”）和傳統化療（多西他賽）治療的5年隨訪結果。 1、脂肪肝、慢性乙型肝炎、肝硬化、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激綜合徵、艱難梭狀桿菌感染、抗生素相關性腹瀉、慢性便祕、自閉症、嚴重菌羣失調、難治性腸道過敏、肝癌、肥胖、糖尿病等。 爲了確保對不良事件原因的可追溯性，捐贈的糞便樣本應該低溫保存至少兩年（Cui etal., 2016）。 雖然FMT相關的短期不良事件發生率較低（Wang et al., 2016），但對FMT安全性的長期評價應該持續進行。
多數案例報告病人在菌羣移植後排便困難得到緩解，同時腹脹與腹痛症狀亦減輕。 很多消化道疾病目前並沒有較好的治療方案，而且傳統治療方法很容易帶來其他的副作用，比如抗生素治療炎症性腸病、刺激性瀉藥治療便祕就是典型的例子。 菌羣移植能使得更深入地研究腸道微生物在幾種慢性和難治性疾病中的作用，幫助解開對這些疾病的發病機制的關鍵理解，從而能夠開發更多靶向療法。
菌羣移植: 菌羣移植與IBD
要治療慢性乙型肝炎，則是經上消化道，可以採取：經麻醉胃鏡、普通胃鏡、經鼻飼管，或者用糞菌膠囊，經典方式是通過麻醉胃鏡。 小腸、大腸迴流的靜脈血經門靜脈系統收集後匯入肝臟，小腸、大腸腸腔裏的菌羣都有可能通過門靜脈系統影響到肝臟疾病的發生與發展。 因此，治療慢性乙型肝炎、脂肪肝等慢性肝病採取的都是經過上消化道移植。 由於已觀察到的結果有限，因此HMT應仍被視爲一種治療IBD的實驗性方法。 未來的研究可能需要實施合理的供體篩選，選擇更可能有反應的患者，以及對供體糞便的厭氧處理。
- 然而，灌腸移植的菌羣能否在腸段中滯留需引起關注，同樣，灌腸菌羣有無法到達結腸脾曲的風險，可能需要進行多次灌注才能達到療效。
- 因此，對於老年患者，尤其是接收異體糞菌移植的老年患者，監測FMT的長期穩定性和後續擾動（如疾病復發）對於新建立菌羣穩態的影響十分重要，在複雜擾動的情況下可能需要進行多次FMT或制定更合理的治療策略。
- 一項以小鼠爲模式動物的研究比較了幼年（3 周齡）和成年（8 周齡）小鼠FMT後菌羣的長期狀態，發現菌羣定植在幼年 SPF 小鼠中優於成年 SPF 小鼠【3】，這表明移植菌羣的建立可能受到宿主年齡的影響。
- 不便進行鼻空腸管，胃鏡，腸鏡等移植方式的乙肝、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、便祕、自閉症、糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的患者。
- FMT的歷史可追溯到至少公元四世紀的中國（Zhang et al., 2012b）。
在此過程中，外周血白細胞計數、胃腸道功能和腸上皮完整性得到有效改善（Cui et al., 2017）。 FMT升階治療策略作爲整合治療學概念（Fan，2017），體現了激素依賴IBD患者的特殊性（Cui et al，2015a，b，2016）。 我們通過3,000多例CDI、IBD和其他疾病的治療經驗，進一步證明瞭FMT的升階治療策略的價值。 在首次FMT後第3個月，分別有68.0％（17/25）和52.0％（13/25）的患者達到臨牀改善和臨牀緩解。 多變量分析（Fischer et al，2016a，b）結果提示，早期可用以預測FMT失敗的因素包括嚴重/複雜的CDI，FMT期間的住院狀態和既往與CDI相關的住院經歷。
菌羣移植: 方面：超深度解讀糞菌移植！
所以不論是營養科、內分泌科還是腫瘤科，任何科室都可以開展菌羣移植的臨牀應用和相關研究。 在不斷的這種平衡中，我們慢慢發現一個規律，既然是移植，就需要做供受體配型。 在研究這個問題的過程中，我就從體制裏面辭職出來創業，專門從事精準化菌羣移植。 目前市面上包括各個醫院所用的凍存劑都是含甘油的，菌液在使用前需化凍而後離心也就是先把甘油即開塞露這個成分去掉再進行移植，這個過程會對菌羣的活性帶來巨大的影響。 但菌羣移植除了腸道菌羣移植以外，還包括皮膚、呼吸道的菌羣移植，當然還有女性的產道及陰道的菌羣移植。
- 維持健康的腸道菌羣對老年人的生活質量和健康壽命至關重要，許多胃腸道疾病，包括艱難梭菌感染（CDI），炎症性腸病（IBD）和腸易激綜合症等均與菌羣失調有關，而且其中許多疾病在老年人中更爲普遍。
- 迄今爲止，全世界接受此療法者已超過五萬人次，且不良反應少見。
- 這些傳統的移植方式有一個共同的問題，就是它是侵入性的，這類侵入性操作本來就帶有風險。
在應用配方菌羣移植的新時代，SMT治療癌症的策略將與FMT升階治療策略相同。 在臨牀實踐中可以對微生物菌羣進行重建，以提高其療效，減少這些化合物的毒性負擔（Alexander et al., 2017）。 放射治療對腸道菌羣的影響，以及放射治療後維持微生物平衡的臨牀意義逐漸受到重視（Ferreira et al., 2014）。 在最近的一項前瞻性研究中（Cui et al，2015a，b），57.1%（8/14）的患者在接受了FMT升階治療策略（Step-up FMT）後停止了使用激素並獲得了臨牀改善。 這8名應答者中，5例（35.7％）接受了單次FMT治療，1例（7.1％）接受了兩次FMTs，2例（14.2％）接受的是兩次FMTs聯合定期的激素治療。
菌羣移植: 菌羣移植：概念、方法學和實現現代化的策略
此外，對IBD患者實施HMT的時機目前還知之甚少：它應做爲誘導治療施用還是應該在誘導治療啓動後施用？ 針對上述問題的研究工作，可能爲HMT作爲UC和CD患者未來治療方法奠定基礎。 楊蓉指出，臨牀發現自閉症兒童多伴有胃腸道症狀如便祕和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌羣失衡、某些營養元素缺乏、飲食結構單一等，這些都提示自閉症的發生可能和腸道功能障礙有關。 另外，自閉症兒童在1歲以前開始出現症狀，大多數發病都在3歲以內，與嬰兒腸道菌羣的發育進程相重合，提示腸道微生物能否正常發育成熟並保持穩定直接關係到嬰兒的健康。 一項新的研究發現，腸道菌羣重建能夠改善基於PD-1的抗腫瘤免疫治療的療效（Routy et al., 2018），表明FMT能夠有助於對抗腫瘤。
菌羣移植: 菌羣移植常見的幾種方式簡介
這是因爲人體在亞健康狀態時所有檢測指標可能也會全部正常，但其實他的菌羣已經開始發生變化了。 我們發現即使臨牀檢查結果是健康的，但做完宏基因組之後還會有很大的差異，所以我們又做了第三步的宏基因組分析來評估供體的質量。 今天我主要講的是精準化菌羣移植的流程，包括供體的篩選，菌羣的分離提取（菌羣的分離提取是從張發明教授發明糞菌分離提取儀開始，這是2.0時代的標誌），菌羣庫的建設，供受體配型（供受體配型是3.0時代的標誌），最後是移植方式的選擇。
菌羣移植: 菌羣移植治療炎症性腸病(IBD)的效果與潛力
這很大程度上是由於大量隨機對照試驗結果表明HMT對治療複發性艱難梭菌感染十分有效。 一些隨機試驗將菌羣移植的療效與標準護理抗生素方案或安慰劑進行直接比較，得到菌羣移植有效性的證據。 系統回顧和meta分析表明菌羣移植在成功治療和預防進一步複發性艱難梭菌感染的總體療效率在80%到 90%之間。 不過近期FDA報道了兩名免疫力低下患者在HMT後感染了多重耐藥菌，但隨後被證實其使用的供體含有多重耐藥菌，這警示了嚴格篩選供體的重要性。
菌羣移植: 移植整體解決方案的企業
此外，有研究顯示供體和患者之間的年齡差異顯着影響FMT後的長期維持。 該研究發現，供體的選擇不僅對FMT後腸道菌羣的宏基因組和宿主的轉錄組有長期影響，也決定了移植菌羣應對後續再次擾動的恢復能力。 因此，對於老年患者，尤其是接收異體糞菌移植的老年患者，監測FMT的長期穩定性和後續擾動（如疾病復發）對於新建立菌羣穩態的影響十分重要，在複雜擾動的情況下可能需要進行多次FMT或制定更合理的治療策略。 老年人作爲胃腸道疾病高發人羣，是否可以受益於FMT治療？ 菌羣移植2025 此前有研究表明FMT在治療老年患者的CDI方面安全有效，但在FMT後的6個月內，老年患者的複發率顯著高於年輕患者。
菌羣移植: 腸道菌羣移植（FMT）
研究發現，轉移性黑色素瘤患者對抗PD-L1治療的臨牀反應和腸道菌羣的變化相關（Matson et al., 2018）。 其他潛在的可能出現的心血管代謝性疾病、自身免疫性疾病和神經系統疾病也有相關報道（Brandt et al., 2012；Kelly et al., 2015）。 Wong等（2017）報道移植結腸癌患者的糞菌可促進無菌和致癌小鼠的腫瘤形成。 大多數的證據表明，經上消化道移植與下消化道移植是同樣有效的。 此外，菌羣膠囊的高療效，加上服用方便、安全和美觀性，使其成爲越來越多患者的優先選擇。 綜上所述，菌羣移植的方式對療效的影響並不大，醫生和患者可以根據醫療機構的基礎設施，患者的身體情況和需求進行選擇。
菌羣移植: 菌羣移植常見的幾種方式簡介
所以在廣義上講我們現在已經進入了一個精準化菌羣移植的時代。 前提是基於2.0標準化時代，才發展到當前的以供受體配型爲核心的3.0精準化時代。 我們承葛生物在這方面也做大量的工作，推動了以供受體配型爲核心的3.0時代，即精準化的菌羣移植時代的發展。 目前菌羣移植的作用機制有幾方面：一是營養刺激；二是腸道粘膜的保護；三是免疫調節，免疫調節是菌羣移植作用機制的核心重點，後面我會給大家介紹我們在這方面做的一些工作；四是參與機體代謝，這方面和內分泌系統的相關性就非常明確。 它們是生活在我們腸道內的微生物（參考：初識科研界“寵兒”腸道菌羣），它們及其代謝物與人體健康息息相關（參考：你身上的微生物是如何統治你的），腸道菌羣失調則萬病不遙。 2019年，一項納入2740例癌症患者的Meta分析結果顯示，在應用免疫治療的癌症患者中，抗生素的應用與總生存期和無進展生存期呈負相關，也就是說，對比未應用抗生素的患者，其總生存期和無進展生存期均縮短。
菌羣移植: 菌羣移植3 932例治療效果和併發症的5年隨訪分析
② 移植完畢，將患者轉移至復甦室，保持移植體位直至完全甦醒。 比如像CDI的治療有效率能達到95%以上，其實這是非常保守的數字，我們目前治療的CDI還沒出現無效的案例。 接下來爲大家介紹供受體配型，我們認爲供受體配型是移植之前最核心的一步，這一步也是菌羣移植精準時代即3.0時代的標誌。 國家商標局已經受理我們“中華菌庫聯盟”這個Logo和商標的註冊申請，我們很快能拿到註冊商標。 中華菌庫聯盟網絡建成後將實現100%的患者在三個小時的駕駛區域內至少有一家菌庫能夠提供菌樣。 移植所需的糞菌來自經過嚴格篩查的供體，供體捐贈標本後，用一套全自動化的機器進行分離，經過注水、攪拌、過濾、離心、沉澱等步驟，得到純化的細菌。
菌羣移植: 菌羣移植方式
值得注意的是，腸道微生物與營養物質是相互作用的，宿主的膳食會改變腸道微生物的構成，因此，重大慢性病的根源都與腸道有關係。 最後，研究人員對接受自體或異體FMT後的小鼠使用化學物質（葡聚糖硫酸鈉，DSS）誘發結腸炎症，引起對新建立的腸道菌羣穩態的再次擾動（圖2A）。 炎症性腸病（IBD）包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。
菌羣移植: 菌羣移植與IBD
配方菌不是將市面上現有的益生菌組合起來就叫配方菌，它是基於2.0時代和3.0時代大量的臨牀數據和治療效果得出來的與某一個具體疾病有明確相關性的菌，因果關係明瞭的菌株。 針對不同患者的情況進行個性化和精準化調配出來的菌，纔是真正意義上4.0時代的配方菌。 戴磊課題組的主要研究方向爲宿主共生微生物組的生態和進化。 運用定量生物學、合成生物學的工具，對微生物組的結構和功能進行精準解析和調控，致力於解決人體健康、農業生產等重大問題。 不便進行鼻空腸管，胃鏡，腸鏡等移植方式的乙肝、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、便祕、自閉症、糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的患者。 菌羣移植（Human microbiota transplant，也稱糞菌移植）是將健康人腸道中的功能菌羣移植到患者的腸道內，重建具有正常功能的腸道菌羣來進行疾病治療。
菌羣移植: 菌羣移植方式
摘 要：糞菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）已成爲近年來生物醫學和臨牀醫學的研究熱點。 菌羣移植2025 多種疾病從FMT治療中獲益，包括艱難梭菌感染、炎症性腸病、糖尿病、癌症、肝硬化和腸腦相關疾病等，良好的FMT臨牀療效爲菌羣-宿主間相互作用在多種疾病中的意義提供了關鍵證據。 FMT是將健康人糞便中的功能菌羣，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌羣，實現腸道及腸道外疾病的治療。 FMT作爲重建腸道菌羣的有效手段，已用於難辨梭狀芽孢桿菌感染等多種菌羣相關性疾病的治療和探索性研究，並被認爲是近年的突破性醫學進展。 近幾年，隨着腸道菌羣宏基因組的研究發現，越來越多的疾病與腸道菌羣有關，發表的相關論文在國際頂級期刊《Nature》《Science》《Cell》近千篇。 這也是美國開展全國註冊FMT項目評估（Kelly et al., 2017）和中國建立菌羣移植平臺都致力於長期評估FMT安全性的意義。
目前在全國與我們已經達成合作協議的醫院超過100家，涵蓋了28個省份。 這些醫院均已進入精準化菌羣移植3.0時代，就是患者在移植前必須做供受體配型。 截至到2019年3月，在美國Clinical Trails.gov上面註冊的臨牀實驗項目有294項，中國有50項，包含了香港的6項和臺灣的2項。 菌羣移植2025 菌羣移植 包含的疾病有20多種，以CDI（艱難梭菌感染）和IBD（炎症性腸病）爲主，同時對於便祕、糖尿病、自閉症、腫瘤等的探索明顯增加。 按照目前國際的標準，到第二步即臨牀檢查之後整個篩選流程就結束了，但即使臨牀所有的檢測指標都是合格的，也不一定是一個真正合格的供體。
相反，異體移植所建立的腸道菌羣則無法在擾動後維持其組成，異體移植後接受腸炎誘導的小鼠（FMT-H-DSS）其菌羣組成逐漸恢復到了移植前老齡小鼠原始的菌羣穩態，與僅接受異體糞菌移植（FMT-H組）小鼠相比其菌羣組成明顯偏離其供體。 本項研究表明，異體FMT作爲臨牀上廣泛使用的腸道菌羣幹預手段，不僅應該關注其安全性和有效性，也有必要關注其長期的穩定性。 儘管 FMT 菌羣移植2025 已成爲複發性 CDI 的最有效治療方法，但據報道，約 20% 的患者在初始 FMT 治療後仍會出現複發性 CDI【4】。
先前對 IBD 患者進行 FMT 治療的研究也表明，需要多次 FMT 幹預才能獲得更好的臨牀結果，並且有研究顯示供體和患者之間的年齡差異顯着影響 FMT 後的長期維持。 本研究發現供體的選擇不僅對 FMT 後腸道菌羣的宏基因組和宿主的轉錄組有長期影響，也決定了移植菌羣應對後續再次擾動的恢復能力。 總之，對於老年患者，尤其是接收異體糞菌移植的老年患者，監測 FMT 的長期穩定性和後續擾動（如疾病復發）對於新建立菌羣穩態的影響至關重要，在複雜的擾動的情況下可能需要進行多次 FMT或制定更合理的治療策略。
2018年，菌羣移植在中國已被正式寫入《炎症性腸病診療專家共識意見》，菌羣移植治療疾病在國內得到了越來越多的社會關注。 腸道菌羣與宿主共生，在長期相互作用下建立起了高度適配的狀態，具有較強穩定性。 維持健康的腸道菌羣對老年人的生活質量和健康壽命十分重要。 許多胃腸道疾病，包括艱難梭菌感染（CDI）、炎症性腸病（IBD）和腸易激綜合症等均與菌羣失調有關，在老年人中更爲普遍。 FMT可以應用於CDI的治療且效果良好，但有關IBD及其他疾病的臨牀證據尚存在許多爭議。 Paramsothy等人（2017）報道表明強化劑量和多重供體的FMT治療可誘導活動性潰瘍性結腸炎的臨牀緩解並觀察到內鏡下改善，而這種治療與微生物組成的顯著改變有關。
菌羣移植: 菌羣移植3 932例治療效果和併發症的5年隨訪分析
近年來，越來越多的研究報道，在重建患者腸道菌羣後再行免疫治療、化療和放療可能成爲有希望的腫瘤治療策略。 嚴重/複雜的CDI可致患者需要重症監護，引起敗血癥，中毒性巨結腸甚至死亡。 對此類患者而言，標準的治療策略爲結腸切除術，但死亡率約爲50%。 結果顯示FMT和後續的萬古黴素治療提高了特定患者的治癒率。 最近一項有關患者針對FMT治療態度的調查（Xu et al., 2016）表明：105例克羅恩病患者中有56.19%的患者獲得滿意的臨牀療效，74.29%的患者願意接受第二次FMT。
菌羣移植: 方面：超深度解讀糞菌移植！
首先，用抗生素混合物處理老齡小鼠以破壞腸道菌羣，並監測其自行恢復（spontaneous recovery, SR）過程。 研究發現，抗生素處理對腸道菌羣多樣性和組成的影響持續至處理後 8 周。 接下來，研究人員對抗生素處理後的老齡小鼠進行自體（Autologous, 菌羣移植 FMT-A）或異體（Heterologous，FMT-H）的FMT，比較他們對於促進腸道菌羣穩態恢復的作用。 異體移植的供體是來自另一供應商的2月齡年輕小鼠，它們的初始腸道菌羣與老齡受體的組成顯著不同。 我們的研究發現與自行恢復（SR）組相比，自體和異體FMT均能將腸道菌羣多樣性的恢復時間從8周加快到3周。 菌羣移植2025 在抗生素處理後第21天，自體和異體菌羣移植分別成功地在新宿主中建立起了新的菌羣狀態，並且起組成分別接近於供體的菌羣組成。