在一些實施例中，本發明之靶向FAP之藥劑與選自由以下組成之羣的蛋白激酶抑制劑組合投與：吉非替尼 、埃羅替尼 、舒尼替尼 、拉帕替尼、凡德他尼 、AEE788、CI-1033、西地尼布 、索拉非尼 及帕唑帕尼 。 可如實例19中所描述，使用放射性化學前驅體6952 (上述實例14)製備上文所描繪之放射性藥品-6952。 對於iTLC分析，將1 μL經稀釋之標記溶液塗覆至一條iTLC-SA層析紙(Agilent P/N A120B12，114 × 2.5 mm)且於0.1 M檸檬酸鹽緩衝劑中顯影(8 cm溶劑遷移)以評定遊離177Lu (Rf ＞ 0.5)及-6952 (Rf約0)。 使用Eckert & Ziegler AR-2000無線電-TLC造影掃描儀分析iTLC條帶。 藉由高效能層析分析放射化學純度且典型地為＞90%。 簡言之，使用Phenomenex Luna 3.0 μm C18，100Å，150 mm × 4.6 mm管柱分析產物。
- 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
- 多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
- 術語「放射性藥物」用於本發明之上下文中以指代經放射性同位素修飾之生物活性化合物。
- 在製造及使用前藥中所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。
- 醫藥組合物包含固體、半固體、液體、經皮治療性系統。
- 另一優勢為與PEG之多分散性相比，重組分子之精確分子結構。
- 使用具有不同作用機制之藥劑之組合療法可引起累加或協同作用。
較佳穩定劑可包括在美國食品藥物管理局標準下普遍認為安全之彼等者。 廣泛多種大分子聚合物及其他分子可連接至本發明之靶向FAP之藥劑以調節所得靶向FAP之藥劑之生物特性，及/或向靶向FAP之藥劑提供新穎生物特性。 此等大分子聚合物可經由天然編碼之胺基酸、經由非天然編碼之胺基酸或天然或非天然胺基酸之任何功能性取代基或添加至天然或非天然胺基酸之任何取代基或官能基與靶向FAP之藥劑連接。 聚合物分子量可在包括(但不限於)約100 Da與約100,000 Da或更大之間的廣泛範圍內。
腫塊係由癌細胞以及血管結構組成，一起構成腫瘤基質之發炎細胞、纖維母細胞及膠原蛋白可佔多達90%高度結締組織增生性癌症中之塊狀物。 其有助於重塑細胞外基質(膠原溶解)且促使侵襲性及血管生成，且經由生長因子及細胞介素分泌，可誘導上皮細胞向間葉細胞轉化。 式 V或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、R1、R2、R3、R4、X及L如上文所定義； R5表示修飾分子之藥物動力學及或生物分佈之部分；且 n表示1與6之間的整數。 諸多上皮腫瘤中之癌症相關纖維母細胞中FAP之存在及過度表現與癌症患者之較差預後相關之事實產生FAP活性涉及癌症發展、癌細胞遷移及癌症擴散之假設。
定義 在下文中，提供本說明書中頻繁使用之術語之一些定義。 此等術語將在其於本說明書之其餘部分中使用之各情況下具有分別定義之含義及較佳含義。 如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」、「一」及「該」包括複數個指示物。
如本文所使用，術語「DOTAGA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸之縮寫。 如本文所使用，術語「DOTA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-N,N’,N”,N”’-四乙酸之縮寫。 腫瘤潰爛2025 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該放射性核種為90Y、161Tb、177Lu、225Ac、227Th、131I或211At。 腫瘤潰爛 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該放射性核種為47Sc、67Cu、90Y、161Tb、177Lu、188Re、212Pb、213Bi、225Ac、227Th、131I或211At。
換言之，由兩個明確提及之整數定義之任何範圍意謂包含且揭示定義該界限值之任何整數及該範圍中所包含之任何整數。 在另一實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之氫原子可彼此獨立地經一或多個鹵素原子取代。 術語「芳基」較佳係指含有6個碳原子之芳族單環、含有10個碳原子之芳族雙環系統或含有14個碳原子之芳族三環系統。 較佳地，鏈包含1至9個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基，其一次或多次，例如1、2、3、4、5次間雜有相同或不同雜原子。 較佳地，鏈包含1至10個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，例如甲基、乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基或辛基。
舉例而言，非放射性載體金屬可為實現MRI造影(例如Fe)或X射線對比造影(例如Bi)之一種載體金屬。 另外，載體金屬之實例包括三價鉍，其另外提供微球體中之X射線對比，以使得其可在CT中造影。 本發明之經放射性標記之材料亦可適當地包含至少兩種放射性同位素之組合以實現造影及/或療法。 放射性同位素之組合適當地可選自例如：Ga-68及Lu-177；F-18及Lu-177；In-111及Lu-177；Ga-68及Y-90；F-18及Y-90；In-111及Y-90；Ga-68及Ac-225；F-18及Ac-225；In-111及Ac-225。
在一些情況下，用於本發明多肽中之PEG之一端用羥基或甲氧基端接，亦即，X為H或CH3 (「甲氧基PEG」)。 在某些實施例中，包括含有一或多個硫化物部分(諸如經還原之N-乙醯基甲硫胺酸及L-麩胱甘肽)之化合物的含硫穩定劑化合物為較佳穩定劑，以便在併入反應期間包括於放射性核種藥劑/前驅體化合物摻合物中。 在某些實施例中，可偵測部分為拉曼活性報導分子，諸如(為進行說明)單壁碳奈米管或表面增強拉曼散射劑。 SERS藥劑之實例為經拉曼活性報導分子標記之金屬奈米粒子。 在某些情況下，存在亦可用作拉曼活性報導分子之螢光染料，諸如Cy3、Cy5、若丹明及硫屬哌喃鎓染料。
所需要之精確量將視諸如以下之因素而隨各個體而變化：所治療之物質、個體之年齡、體重及一般狀況、共同罹病、所治療之病況之嚴重程度、所投與之特定藥劑及投與模式等等。 因此，對於任何給定情況，一般熟習此項技術者可藉由僅使用常規方法測定適當的「有效量」。 可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品-6555：將73 nmol放射性化學前驅體6555 (上述實例7)、0.5 M乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及大致1200 MBq GaCl3(總體積為7.875 mL，pH為4.0)在90℃下在震盪下加熱20分鐘。 反應混合物用40 mL水稀釋且使用經乙醇及水預處理之C18固相萃取濾筒純化。 使經蒸發之產物稀釋於0.5 mL磷酸鹽緩衝生理鹽水中且添加70 µL 1 M NaOH以將pH調節至5.0。 產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。
在一些實施例中，其他治療劑為Notch路徑之抑制劑。 在一些實施例中，其他治療劑為抑制β-連環蛋白信號傳導之抗體。 在一些實施例中，其他治療劑為血管生成抑制劑之抗體(例如抗VEGF或VEGF受體抗體)。 在一些實施例中，其他治療劑為貝伐單抗 、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗 、帕妥珠單抗 、帕尼單抗 、尼妥珠單抗、紮魯姆單抗或西妥昔單抗 。 此類調配物包括錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、於水或非水性培養基中之溶液或懸浮液或栓劑。 在諸如錠劑之固體組合物中，主要活性成分與醫藥載劑混合。
溶離劑A：50 mM乙酸銨水溶液，溶離劑B：乙腈。 梯度：2% B 0至5分鐘；2%至26% B 5至20分鐘；26%至98% B 20至25分鐘；98%至2% B 25至26分鐘；2% B 26至30分鐘。 流動速率1.0 mL/min，Radio-HPLC偵測器：NaI (Eckert & Zeigler FC-1000), UV 215 nm。
例示性併入反應時間及溫度闡述於以下實例中且適當地可包括5至60分鐘之反應時間及高達90℃或更高之反應溫度。 支撐材料 化合物 6952 ：使用具有UV偵測器(在215 nm處監測)、含有ZORBAX Eclipse Plus C18 RP-HPLC管柱(4.6×50 mm，1.8 μm)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統進行LCMS方法。 梯度溶離系統為所利用之流動相A (0.1% TFA)及流動相B (乙腈)。 用0.5 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續3分鐘開始；且歷經6分鐘提高至2% A及98% B；將其再保持5分鐘來執行梯度。 此外，用本文所描述之靶向FAP之藥劑進行之治療可包括與諸如一或多種細胞介素(例如淋巴介質、介白素、腫瘤壞死因子及/或生長因子)之其他生物分子一起進行之組合治療，或可藉由手術移除腫瘤、移除癌細胞或治療醫師認為必需的任何其他療法實現。 在一些實施例中，除投與本文所描述之靶向FAP之藥劑以外，方法或治療進一步包含投與至少一種其他免疫反應刺激劑。
除非相反地明確指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。 特定言之，指示為較佳或有利之任何特徵可與指示為較佳或有利之任何其他一或多個特徵組合。 術語「對比劑」用於本發明之上下文中以指代提高醫學造影中結構或流體之對比的化合物。
在一些實施例中，除投與本文所描述之靶向FAP之藥劑以外，方法或治療進一步包含投與至少一種其他治療劑。 其他治療劑可在靶向FAP之藥劑投與之前、同時及/或之後投與。 亦提供包含靶向FAP之藥劑及其他治療劑之醫藥組合物。 在一些實施例中，至少一種其他治療劑包含1種、2種、3種或更多種其他治療劑。 廣泛使用術語「PEG」涵蓋任何聚乙二醇分子，與尺寸或PEG之一端處之修飾無關，且可表示為藉由下式連接至靶向FAP之藥劑： XO—n—CH2CH2— 或 XO—n— 其中n為2至10,000，且X為H或末端修飾，包括(但不限於) C1-4烷基、保護基或末端官能基。
例示性光聲報導分子包括靛青綠、Alexa氟石750、伊凡氏藍、BHQ3、QXL680、IRDye880CW、MMPSense 680、亞甲基藍、PPCy-C8及Cypate-C 18。 順磁離子之實例包括鉻、錳、鐵、鐵、鈷、鎳、銅、釹、釤、鐿、釓、釩、鋱、鏑、鈥、鉺或此等順磁離子之組合。 在某些實施例中，放射性同位素為s-區金屬，諸如43K、81Rb、83Sr、89Sr、127Cs、128Ba、129Cs及131Cs。 中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。 化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性(諸如極性溶劑中之溶解性)，但出於本發明之目的，在其他方面鹽等效於化合物之母體形式。 如本文所使用，諸如例如「1至6」之定義長度範圍之界限值之措辭意謂1至6之任何整數，亦即，1、2、3、4、5及6。
歸因於同位素之γ發射，有可能參見放射性標記材料累積於患者身體之處。 正電子發射斷層攝影術為產生3D影像之核醫學造影技術且具有比傳統SPECT造影更高的靈敏度。 該系統偵測藉由引入體內之正電子發射放射性核種(示蹤劑)間接發射之γ射線對。 隨後藉由電腦分析構築體內示蹤劑聚集之3D影像且3D造影經常藉助於在相同階段期間在相同機器中對患者進行之電腦斷層攝影術 腫瘤潰爛2025 X射線掃描來實現。 正電子發射同位素亦可與CT結合使用以提供經標記之醫療裝置之解剖學分佈之3D造影。
在具有纖維化反應之腫瘤(諸如乳房癌、結腸癌及胰臟癌)中，基質可能佔腫塊90%以上。 特定言之，稱作癌症相關纖維母細胞之纖維母細胞亞羣已知涉及腫瘤生長、遷移及進展。 因此，此等細胞代表診斷及抗腫瘤療法之有吸引力的靶標。 如請求項1之藥劑，其為造影劑，且其中R為選自以下之螢光部分：螢光蛋白、螢光肽、螢光染料、螢光材料或其組合。 一種用於診斷、造影或減少動物(較佳人類患者)組織過度表現FAP之方法，其包含向該動物投與如請求項1至40中任一項之化合物、藥劑或組合物中之至少一者。
其他實施例包括羥基烷基、羥基環烷基、羥基芳基、羥基芳烷基、羥基烯基、羥基環烯基、羥基啉基、巰基烷基、巰基環烷基、巰基芳基、巰基芳烷基、巰基烯基、巰基環烯基、巰基炔基、胺基烷基、胺基環烷基、胺基芳基、胺基芳烷基、胺基烯基、胺基環烯基、胺基炔基。 腫瘤潰爛 實施例包括烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烯基氧基、環烯基氧基、炔氧基、烷硫基、環烷基硫基、芳硫基、芳烷基硫基、烯基硫基、環烯基硫基、炔基硫基、烷基胺基、環烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、烯基胺基、環烯基胺基、炔基胺基。 式 IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、R1、R2、R3、R4、X及L如上文所定義；且 n表示2與6之間的整數。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體均意欲涵蓋於本發明之範疇內。 本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。 一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。 如本文所使用，術語「順磁」係指介質中之未配對電子所誘導之順磁性。 不同於逆磁性，應場方向與外場相同，且不同於鐵磁性，未在外場不存在下維持場。
對於涉及酯之前藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 及Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier 。 術語「螯合劑」或「螯合劑」在本發明之上下文中可互換使用且係指分子，經常有機分子，且經常路易斯鹼，其具有兩個或更多個可供用於金屬離子之未共用電子對。 術語「雙牙螯合劑」、「三牙螯合劑」及「四牙螯合劑」係指分別具有兩個、三個及四個可容易供用於同時供給藉由螯合劑配位之金屬離子之電子對之螯合劑。 通常，螯合劑之電子對與單一金屬離子形成配位鍵；然而，在某些實例中，螯合劑可與超過一種金屬離子形成配位鍵，其中多種結合模式為可能的。 在式V化合物之其他較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含放射性同位素。
酸之5員至8員環； R3表示H或(C1-C6)烷基； R4不存在或表示一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之羣的取代基：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2及鹵素； X表示O或S； L表示一鍵或連接基團。 177Lu-PNT2004 腫瘤潰爛2025 (-6522)以3種濃度提供，準備好注射(80 µL/小鼠)，且使用井式計數器(Capintec校準)#430×10測定注射劑量。 HEK-mFAP細胞株接種後4天量測動物體重並記錄，且監測直至注射放射性示蹤劑當天。 溶解度及儲存 腫瘤潰爛2025 在凍乾之後，目標化合物6952、6952LU或6952GA可容易溶於水中(溶解度＞50 mg/ml)。