該與金屬離子特別是與順磁性金屬離子的配合物的類型被用來製備已知爲磁性共振(MRI，磁性共振成像)診斷技術的非離子造影劑，其中有ProHance(加多利道，10-(2-羥基-丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物)，和Gadobutrol[10-[2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物)。 用濃鹽酸將pH調節到12.3，並且加入57.7kg(0.4kmol)4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環[5.1.0]-辛烷。 在40℃反應4小時和在80℃反應8小時後，將溶液冷卻到50℃，加入含有0.135kmol的三氯化釓的120kg水溶液。 B)製備10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸鈉鹽將來自A)的化合物加入到將81.5kg(0.469kmol)的溴乙酸和大約62.2kg 30％w/w NaOH溶解於100kg水中達到pH5而製備的溶液中。 加入粗化合物期間，通過加入氫氧化鈉保持pH爲11；加完後，通過加入30％w/w NaOH，pH又提高到11.1，混合物在35℃在相同pH值下反應24小時。 作爲結果，處理過的溶液被濃縮並且去除了大多數鹽，但是仍然含有少量無機鹽和不可忽略量的有機離子雜質，因此其進入離子交換裝置進行最後純化去除離子雜質。
- 本發明涉及式的大環螯合劑與順磁性金屬的三價離子的配合物的製備方法，其中R1，R2和Me3如下所述，包括a)1，4，7，10-四氮雜環十二烷和原甲酸三乙酯反應，生成5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫-四氮雜環八並環戊二烯；b)在水中的羧甲基化反應；c)鹼性條件下的水解反應；d)根據已知方法的在水中用環氧化物的烷基化作用；e)根據已知的方法在水中通過加入順磁性金屬的鹽而進行的絡合作用；f)通過滲濾純化，在離子交換樹脂上將水溶液最後脫鹽；和g)結晶或回收。
- 13.權利要求1-12任一項的方法，其中步驟f)中，強鹼性離子交換劑選自I型或II型的凝膠-或大孔-基質樹脂。
- 該中間體接着在2.5℃下在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯三羧甲基化，然後用甲苯-氫氧化鈉兩相混合物處理，得到式V的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸三(1，1-二甲基乙基)酯，其接着在酸性溶液中水解成式的化合物。
- 8.權利要求1-7任一項的方法，其中在步驟c)中，反應在高於12.5的pH下和在6-100℃的溫度下進行5-48小時。
12.權利要求1-11任一項的方法，其中在結構式中，R1是甲基，R2是氫，Me3+是Gd3+，並且式的環氧化物是環氧丙烷。 Gadobutrol的情況十分相似，除了使用式的4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環[5.1.0]辛烷代替環氧丙烷爲烷基化試劑。 其中合成步驟a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定義的意義，步驟d)中的式的環氧化物相應於上面定義的式的一種。 其中合成步驟a)，b)，c)，d)，e)和f)具有上文定義的意義，步驟d)中的式的環氧化物是環氧丙烷。 除了大約40％產率的不足外，現有技術這兩種方法特徵還在於煩瑣的操作，這常常包括固體操作，使用大量的多種不同的溶劑，其中一些具有不期望的毒性或者不論用何種方法都有碰運氣的特點。 滲濾作用可以根據Bungay P.M.等的教誨(“合成膜”，科學工程應用，D.Reidel，C181，1986)進行或者在US 中描述的條件下進行。
進行步驟b)的優選條件是下面的條件：–滷代乙酸與化合物的摩爾比是3.2至4.5；–pH是10-12；–滷代乙酸是氯代乙酸或溴代乙酸，優選溴代乙酸。 步驟c)是在通過加入與步驟b)中相同的鹼的鹼性條件下，在高於12.5的pH下，在65℃-100℃的溫度下，中間體在水中水解5-48小時的水解反應，得到化合物的鹽的水溶液，其不用分離即可進行步驟d)。 F)最後脫鹽然後以200L/h的速度將加多利道溶液加到4個離子交換劑牀系列中，第一個由120L碳酸氫鹽型的強鹼性陰離子交換劑Relite3ASfb組成，第二個由100L H+型的弱酸性陽離子交換劑Relite CC組成，第三個由20L OH-型的Relite 3ASfb組成，和第四個由20L H+型的Relite CC樹脂組成。 所有的柱子被排除空氣，來自第二個柱子的液體通過與真空泵連接的氣體分離罐，以去除來自溶液的放出的二氧化碳。 接下來的步驟b)涉及在水溶液中的化合物的羧甲基化作用，使用滷代乙酸生成化合物，即鹼金屬或鹼土金屬的10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸鹽，化合物的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽是最優選的。
本發明涉及式(Ⅻ)的大環螯合劑與順磁性金屬的三價離子的配合物的製備方法,其中R1,R2和Me3如下所述,包括a)1,4 7,10－四氮雜環十二烷和原甲酸三乙酯反應,生成5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氫－四氮雜環八[cd」並環戊二烯;b)在水中的羧甲基化反應;c)鹼性條件下的水解反應;d)根據已知方法的在水中用環氧化物的烷基化作用;e)根據已知的方法在水中通過加入順磁性金屬的鹽而進行的絡合作用;f)通過滲濾純化,在離子交換樹脂上將水溶液最後脫鹽;和g)結晶或回收。 本發明涉及式的大環螯合劑與順磁性金屬的三價離子的配合物的製備方法，其中R1，R2和Me3如下所述，包括a)1，4，7，10-四氮雜環十二烷和原甲酸三乙酯反應，生成5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫-四氮雜環八並環戊二烯；b)在水中的羧甲基化反應；c)鹼性條件下的水解反應；d)根據已知方法的在水中用環氧化物的烷基化作用；e)根據已知的方法在水中通過加入順磁性金屬的鹽而進行的絡合作用；f)通過滲濾純化，在離子交換樹脂上將水溶液最後脫鹽；和g)結晶或回收。 通過加入氫氧化鈉保持pH9.5下，含有單烷基化產物(實施例7中65％產率，實施例報道了製備5kgGadobutrol的方法)的水相直接在70℃下用氯乙酸羧甲基化。 接着用氨洗脫置換期望的產物，濃縮至小體積，接着根據常規方法與釓氧化物絡合，得到的配合物利用離子交換樹脂純化。
原甲酸三乙酯是比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛毒性小且成本低的產物，並且不涉及生成有害的，不可冷凝的氣體副產物。 此外，原甲酸三乙酯比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛反應性低，這使得可能甚至在大規模下在完全安全的條件下進行反應物的添加程序以及反應本身，使得更好地以這樣的操作參數例如時間和溫度爲基礎監測反應進程而不用用氣相色譜檢查進程，並且使得反應物的計量更小嚴格性，在於可以從一開始就加入而不引起不期望的副產物的形成：所有這一切使得該方法適合在容易重複的條件下以工業化規模製備化合物。 加多利道 A)製備5H，9bH，2a，4a，7-八氫四氮雜環十二烷並環戊二烯含有0.7％w/w水的23.8kg(0.138kmol)的二1，4，7，10-四氮雜環十二烷溶解於23.8kg正戊醇中。 減壓下依次蒸餾水-正戊醇共沸混合物和過量的正戊醇，然後氮氣下加入24.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸。
從1，4，7，10-四氮雜環十二烷硫酸氫鹽(商售產物)生成化合物的步驟根據US 中公開的常規方法進行，接着在水一醇介質中生成式的化合物。 其中R1和R2獨立地是氫原子，含有1-10個氧原子的(C1-C20)烷基，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被(C1-C5)烷基或羥基取代，(C1-C5)烷氧基，氨基甲酰基或羧基；Me3+是順磁性金屬的三價離子。 13.權利要求1-12任一項的方法，其中步驟f)中，強鹼性離子交換劑選自I型或II型的凝膠-或大孔-基質樹脂。 例如，在優選的樹脂中，可以提到R & 加多利道2025 H IRC86，Diaion Relite 加多利道 CC和Dow Chemical Dowex CCR3。 9.權利要求1-8任一項的方法，其中步驟f)中，強鹼性離子交換劑選自I型或II型的凝膠-或大孔-基質樹脂。
本發明方法因此使可能進行化合物的羧甲基化作用和化合物在水溶液中的水解作用，從而完全避免使用不期望的有機溶劑。 該中間體接着在2.5℃下在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯三羧甲基化，然後用甲苯-氫氧化鈉兩相混合物處理，得到式V的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸三(1，1-二甲基乙基)酯，其接着在酸性溶液中水解成式的化合物。 11.權利要求1-10任一項的方法，其中步驟f)中，使用了4個牀單元，第一個牀由碳酸氫鹽型的強鹼性陰離子交換劑組成，第二個由H+型的弱酸性陽離子交換劑組成，第三個由OH-型的強鹼性陰離子交換劑組成，和第四個由H+型的弱酸性陽離子交換劑組成。 7.權利要求1-6任一項的方法，其中步驟f)中，使用了4個牀單元，第一個牀由碳酸氫鹽型的強鹼性陰離子交換劑組成，第二個由H+型的弱酸性陽離子交換劑組成，第三個由OH-型的強鹼性陰離子交換劑組成，和第四個由H+型的弱酸性陽離子交換劑組成。 當所有粗加多利道溶液都已經加載到離子交換裝置上時，用600L去離子水洗脫產物，該洗脫液然後與富集產物的級分合並，其是無色的並且基本上沒有鹽雜質(導電率2.2μS/cm)。 D)合成加多利道用濃鹽酸將pH調節到12.3，加入15.2kg(0.262kmol)環氧丙烷，混合物在40℃加熱4小時。
混合物在125℃加熱11小時，同時蒸餾生成的乙醇，然後將反應物冷卻到35℃，得到作爲流體油狀物的期望的化合物。 步驟f)是純化步驟，包括：將水溶液滲濾以去除大多數鹽和低分子量雜質，任選地進行色譜純化步驟以去除親油性雜質；最後在離子交換樹脂上將水溶液脫鹽；和結晶或回收。 C)製備1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸鈉鹽向來自步驟b)的化合物加77.3kg 30％w/w NaOH，在70℃加熱9小時。 步驟e)是根據常規方法在水中通過加入具有20-31，39，42，43，44，49或57-83不同原子數的順磁性金屬三價離子的鹽而進行的絡合反應。 加多利道 例如，在製備加多利道的情況下，如EP292689中所述，用環氧丙烷在室溫下處理化合物的鹼性水溶液，烷基化反應之後，得到10-(2-羥丙基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸(通用名爲HPDO3A)。
在這種情況下，可以用水從樹脂上洗脫產物，含水洗脫液可以和產物級分合並，並且在相同微過濾裝置中再次濃縮。 滲濾作用可以使用商售微過濾膜進行，特徵在於對於一價離子非常高的滲透性而對於通式的釓配合物基本上不滲透：例如，可以提到螺旋形膜元件Desal DK，Dow Chemical Filmtec NF45和Daicel DRA。 本發明方法保持了上文提到的Dischino描述的保護/去保護策略的高選擇性特徵，同時克服了其所有的缺點，從而第一次提供了以高產率同時不使用有害物質的所涉及的化合物的製備的可重複工業化方法。 此外，Dischino描述的合成使用了極其有毒的試劑，例如溴乙酸叔丁酯，或者從反應的角度來說是有害的和危險的，例如二甲基甲酰胺二甲縮醛。 16.權利要求1-15任一項的方法，其中在結構式中，R1是甲基，R2是氫，Me3+是Gd3+，並且式的環氧化物是環氧丙烷。
例如，在優選的樹脂中，可以提到R&H IRC86，Diaion Relite CC和Dow Chemical Dowex CCR3。 8.權利要求1-7任一項的方法，其中在步驟c)中，反應在高於12.5的pH下和在6-100℃的溫度下進行5-48小時。 E)加多利道粗溶液的預純化將來自前一步的加多利道粗溶液冷卻，並且通過線形過濾器和裝有150L R & H Amberlite XAD1600樹脂的柱子轉移到安裝有DesalDK4040F部分的微過濾裝置。 E)加多利道粗溶液的預純化將來自前一步的加多利道粗溶液冷卻，並且通過線形過濾器和裝有150L R&H Amberlite XAD1600樹脂的柱子轉移到安裝有DesalDK4040F部分的微過濾裝置。 通常以非常高純度含有期望的產物的脫過鹽的溶液然後可以被加熱濃縮成幹殘餘物或者得到粘稠的殘餘物，然後加入溶劑，典型地是水-可溶性醇，以沉澱終產物。 爲了色譜法去除更多的親油性雜質，可以將粗溶液通過線形過濾器例如柱體進行微過濾，去除存在的所有釓氧化物顆粒，也可以通過裝有吸收樹脂的柱子或者反相液體色譜固定相。
3.權利要求1-2任一項的方法，其中在步驟a)中，反應溫度範圍是 ℃，反應時間範圍是5-24小時。 13.權利要求1-11任一項的方法，其中在結構式中，R1和R2是羥甲基，Me3+是Gd3+，並且式的環氧化物是4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環[5.1.0]辛烷。 5.權利要求4要求的方法，其中步驟b)中，滷代乙酸與化合物摩爾比範圍是3.2-4.5，且pH範圍是10-12。
爲了避免該缺陷，脫鹽不能在使用強酸性離子交換劑的分離牀裝置中進行：相反，其可以在混合牀裝置，或者更好地，在不使用強酸性陽離子交換劑的分離牀裝置中進行：爲此目的，可以使用由4個牀組成的裝置，第一個牀是碳酸氫鹽型的強鹼性陰離子交換劑，第二個是H+型的弱酸性陽離子交換劑，第三個是OH-型的小規模強鹼性陰離子交換劑，和第四個是H+型的小規模的弱酸性陽離子交換劑。 加多利道2025 用式的環氧化物4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環[5.1.0]辛烷對1，4，7，10-四氮雜環十二烷的烷基化作用在迴流下在無水正丁醇中進行，並且反應混合物用水萃取，蒸發至幹，殘餘物接着用水稀釋並用二氯甲烷萃取。 從1，4，7，10-四氮雜環十二烷硫酸氫鹽(商售產物)生成化合物的步驟根據US 中公開的常規方法進行，接着在水-醇介質中生成式的化合物。 應該優選設計離子交換裝置，使得產物pH值不低於4，否則將由於釓配合物的離解而引起產率的大大損失：離解成遊離的配體和釓後，配體和釓兩者將被樹脂捕獲。
當可獲得時，特徵在於常規定義爲小規格顆粒的商品級是優選的，因爲它們提供了更快的交換：例如在Dow Chemical Dowex CCR3樹脂情況下，“lb”級是優選的。 當可獲得時，商品級是優選的，其特徵在於常規定義爲小規格的顆粒，因爲它們提供了更快的交換：例如在Diaion3A或3AS樹脂情況下，“fb”級是優選的，而對於Dowex Monosphere AI樹脂，AI500級是優選的。 加多利道2025 滲濾作用可以根據Bungay P.M.等的教誨(“合成膜”，科學工程應用，D.Reidel，C181，1986)進行和在US 中描述的條件下進行。 得到的懸浮液迴流1小時，然後冷卻，離心，並在減壓下乾燥，得到66.0kg Gadobutrol(0.109kmol)，HPLC分析99.5％(A％)。
G)產物(加多利道)的回收富集產物的級分然後熱濃縮成稠的殘餘物，在79℃加入350kg異丙醇。 加多利道2025 得到的懸浮液迴流1小時後冷卻，離心，並在減壓下乾燥，得到含有10％結合水(0.111kmol)的68.2kg加多利道，HPLC分析98.5％(s.a.)。 在根據本發明方法制備加多利道和Gadobutrol的情況下可以以等於或高於80％的產率得到高質量終產物。
儘管這兩種方法中第一種理論上應該提供較高產率，因爲所有單一步驟(保護，羧甲基化和去保護)都是高選擇性的，但是需要去除鹽和溶劑和純化反應中間體的操作的複雜性使得該理論上的優點不能有效：事實上，在加多利道的情況下，總產率只比37％稍高。 加多利道 17.權利要求1-15任一項的方法，其中在結構式中，R1和R2是羥甲基，Me3+是Gd3+，並且式的環氧化物是4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環[5.1.0]辛烷。 加多利道 7.權利要求6要求的方法，步驟b)中，滷代乙酸與化合物摩爾比範圍是3.2-4.5，且pH範圍是10-12。