全基因组测序发现，该患者肿瘤性T细胞中存在PRKCQ基因的显著扩增。 PRKCQ编码PKCθ，既往研究证实PKCθ在TCR/NF-kB通路中发挥关键作用，PKCθ在第538位苏氨酸的磷酸化是其活化的标志。 细胞免疫治疗2025 该研究分析发现PRKCQ扩增导致PKCθ和p-PKCθ（T538）在恶性T细胞上高表达，导致TCR信号通路的致癌性激活。 PD-1单抗解除了PD-1通路对致癌性TCR通路的抑制作用，促进了肿瘤性T细胞的增殖和活化，从而导致CTCL的超进展。 免疫治疗具有多元化、多功能化的特点，它给我们带来了广泛的研发与转化的空间。 细胞免疫治疗是通过对患者细胞免疫状况进行评估后重点设计创新的指标化技术。
- 此外，免疫治疗将促进学科之间的交叉，如合成免疫学包括了化学、生物和临床医学等多个领域，从合成生物学拓展到合成治疗领域，将是一个重大的进展。
- 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。
- 由于目前日本能做细胞治疗的诊所机构越来越多，我们在厚生劳动省的官网上随便一查，就有几百家，分布日本全国。
- 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。
据不完全统计，当前进入临床研究阶段的选择性CSF-1R（或M-CSF）抑制剂约16种，大型制药企业纷纷布局，如罗氏制药、百时美施贵宝、诺华制药、阿斯利康等，最快的已经进入临床3期，足以见得这个靶点的潜力。 其适应症主要集中在腱鞘巨细胞瘤、移植物抗宿主病和特发性肺纤维化上。 其中抗体药物包括Axatilimab、Emactuzumab和Cabiralizumab等，小分子药物包括Pimicotinib、Vimseltinib和Edicotinib等（详见下表1和表2）。 作为一种新型的抗肿瘤效应细胞，主要作用于治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。
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CTLA-4的调节作用主要是缓和CD4+辅助T细胞的激活，同时促进调节性T细胞（Tregs）的增殖（Doyle et al., 2001; Wing et al., 2008），从而产生肿瘤进展的免疫抑制表型。 张雷，深圳湾实验室肿瘤所特聘研究员，深圳市国家级领军人才获得者。 博士毕业于北京大学分子医学研究所，2016年加入北大-清华生命科学联合中心/北京大学生物医学前沿创新中心张泽民课题组进行博士后研究。 主要从事结直肠癌肿瘤微环境单细胞功能与组学技术应用研究，包括系统性地解析浸润T细胞和髓系细胞的特征及动态关系，揭示不同靶向髓系免疫治疗策略的潜在作用机理。 成果以第一共同作者发表在Nature（2018）、Cell（“Bestof 2020”）等杂志上。
- 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。
- CIK细胞在最初的临床研究中提供了令人鼓舞的结果，并在与标准治疗程序相结合时显示出协同抗肿瘤作用。
- 自响应载体CD274开发而来的基于CT放射学的标记可以帮助评估NSCLC患者PD-1/PD-L1检查点抑制剂免疫治疗的适用性。
机体自身免疫反应T细胞和B细胞被认为是这些毒副作用发生过程中的关键因素。 细胞免疫治疗 这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 细胞免疫治疗2025 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。 或者，当自体肽在肿瘤区域被抗原提呈细胞（APCs）的表位提呈时，原本静止状态的已经存在的自身免疫反应T细胞和B细胞可能被激活。 对于垂体机能减退，抗体介导的细胞毒性对正常表达在垂体腺上的CTLA-4起作用。
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而免疫疗法针对的就是我们人体自身的免疫系统，主要就是通过药物强化人体免疫系统，依靠人体免疫力将癌细胞消灭。 这一领域的成功使得免疫细胞疗法从研究机构所进行的小规模研究扩展到了全球性的商业应用，免疫生物学和合成生物学的持续发展、基因工程和基因编辑在临床级别的快速发展也使得免疫细胞疗法在未来几十年内会给人类健康带来巨大的影响。 对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。 细胞免疫治疗2025 细胞免疫治疗 免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。 LAK疗法是将健康人外周血单核白细胞 在体外培养，经淋巴因子白介素2 (interleukin 细胞免疫治疗 细胞免疫治疗 2, IL-2)激活后扩增，回输至患者体内从而广谱地杀伤肿瘤细胞（杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞）的治疗方法。 该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。
它在患者中显示出良好的安全性，对弥漫性腱鞘巨细胞肿瘤(“TGCT”)也有很好的疗效，也被称为色素绒毛结节性滑膜炎(“PVNS”)，这是一种罕见的疾病，其特征是关节和腱鞘滑膜组织中的巨噬细胞增殖。 高水平CSF-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和许多其他类型的癌症（腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的局部浸润性软组织肿瘤）中被报道。 因此，针对CSF-1R的小分子抑制剂和抗体目前正在临床开发中，并显示出有希望的抗肿瘤活性。 不过有研究发现，持续外源性补充细胞因子，可能会导致NK细胞的“细胞因子成瘾性”，不利于维持抗肿瘤活性。 目前关注度较高的方法，是通过对NK细胞的基因进行改造，使其具备自分泌特定细胞因子的能力，这样不仅能激活NK细胞自身，还可能影响肿瘤微环境中其它类型的免疫细胞，来个一石多鸟。
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此外，一些有明确自身免疫性疾病的患者可以从ICB治疗中获益而没有发生疾病恶化（Boland et al., 2020）。 已有研究表明，患者产生强力的全身性免疫反应是癌症免疫疗法成功的先决条件 （Chen and Mellman., 2017; Spitzer et al., 2017）。 通过预测患者呈现各种新生抗原的能力，计算机建模已被用于描述整体的肿瘤免疫“适应性”（quksza et al., 2017）。 例如，HLA位点的纯合性导致抗原呈递的多样性降低，其与接受ICB治疗的癌症患者较低的生存率相关 （Chowell et al., 2018）。
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随着对肿瘤、免疫系统及其它系统因素之间的多维相互作用的深入了解，研究者们对ICB耐药机制的理解正在不断深入。 重要的是，作为宿主的患者暴露于环境因素会影响其免疫反应，这一观点越来越受到重视。 细胞免疫治疗 本综述探讨了检查点抑制剂主要的两类耐药机制：（1）宿主（患者）-内在因素，包括肿瘤特异性和全身性因素；（2）宿主（患者）-外在因素，包括环境因素（又名暴露组）。
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肿瘤免疫学的科学发现以及由此产生的利用免疫系统治疗癌症的突破性概念为癌症患者带来了巨大的临床获益，极大地推动了肿瘤学领域的发展。 然而，免疫检查点抑制剂仍然存在一些挑战，需要解决这些挑战以扩大其应用范围。 目前免疫检查点抑制剂的一个主要缺点是在某些癌症（如胶质母细胞瘤和胰腺癌）中缺乏响应，这可能归因于其固有的免疫原性低。 在已证明ICB有效的癌症类型中，如黑色素瘤，有效和持久的响应仅限于某一个亚组的患者，且一些患者对治疗缺乏初始响应（即原发性耐药）。 细胞免疫治疗 此外，最初对治疗有良好响应的患者可能会随着时间的推移而产生耐药（即获得性耐药），因此，需要改变治疗策略。
细胞免疫治疗: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
停药观念的转变，大大延长了用药时间，让更多的病人能够得到更大的获益。 目前肺癌已找到8个驱动基因，包括EGFR基因、ALK基因、ROSI基因、BRAF基因、cMET基因、RET基因、KRAS基因、NTRK基因，可以引起8种不同的肺癌。 这几种肺癌，通过药物治疗有效率可达70%以上，很多患者的生存时间超过三年。 在他看来，除了癌症预防工作起到积极作用外，肺癌的发病率和死亡率下降还取决于治疗上的革命性突破。 这不得不提到近20年肺癌治疗的里程碑事件，其中又以驱动基因被发现和免疫治疗兴起最为重要。 细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。
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通过在Soopat上对免疫细胞疗法相关关键词的搜索，相关关键词如“免疫细胞疗法”、“免疫检查点”、“免疫抑制剂”，从专利申请数量来看，免疫细胞疗法在癌症治疗领域仍处于较前期，专利申请数量仍然较少。 人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性 T 细胞和 NK 细胞, 当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖, 而杀伤细胞活性减弱, 不能有效地清除肿瘤细胞,重大疾病就发生了。 与其它类型的免疫细胞类似，癌症患者体内的NK细胞功能往往也是异常的，再加上制备自体细胞流程比较繁琐，当前的NK细胞疗法基本都使用异基因来源的NK细胞，且这不会导致移植物抗宿主病（GvHD）风险。 NK细胞是人体先天免疫系统的一部分，传统分类方法基于两种表面蛋白，将NK细胞分为两个主要亚群，即CD56dimCD16+（具有细胞毒性的效应细胞）和CD56brightCD16low/–（发挥免疫调节功能、产生细胞因子）两大类。 驱动基因的研究带来一个很大的变化，那就是颠覆了过去对停药标准的认识。 肿瘤的增大并不意味产生耐药，只有当病人出现了相关的临床症状，才认为没有临床获益。
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对irAEs的机制的进一步了解将使我们能够从治疗所有患者的所有irAs的通用方法（皮质类固醇）发展到适用于特定irAEs的免疫组织发病机制和各种患者原因的更细微的方法 （Esfahani et al., 2020）。 此类靶向治疗策略可能包括T细胞和B细胞活性和转运的调节剂、先天免疫组分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群 （Esfahani et al., 2020）。 另一种有趣的可能预防irAEs的策略是通过改善现有的免疫疗法的特异性来限制它们的脱靶效应。 更具特异性的免疫疗法的一种潜在方法是使用双特异性和三特异性抗体（即，同时结合两个或三个不同实体的合成抗体分子），基于T细胞的双特异性抗体“桥接”T细胞与肿瘤细胞，以促进更多局部T细胞激活 （Labrijn et al., 2019）。 然而，这只是许多双特异性抗体配置中的一种，实际上，该技术独特的组合及新应用的潜力几乎是无限的 （Labrijn et al., 2019）。
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综上所述，该工作利用真实世界的临床证据证明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的恶性T细胞中是重要的肿瘤抑制因子。 TCR通路相关分子的遗传学改变是CTCL肿瘤细胞的显著特征；19%-39.4%CTCL患者的肿瘤性T细胞同样表达PD-1。 这些结果提示，肿瘤基因组分析有助于提高T细胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治疗中的临床获益。 Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。
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它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。 值得一提的是，在近日召开的2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。 学者们将利用这种整合方式得到的 CAR-T 细胞（AAVS1-19bbz）与传统的慢病毒方式产生的 CAR-T 细胞（LV-19bbz）进行对比，发现二者响应肿瘤细胞刺激后的增殖能力并无差异，且都能在体内或体外实验中有效根除肿瘤细胞。
生物制药公司常以细胞免疫疗法的潜在治愈属性，及其针对的临床需求，为高昂的定价进行辩护。 在真实世界环境中证明细胞免疫疗法的疗效将是关键，这有利于将其纳入国家医保或商业健康险。 由于细胞免疫疗法的高价，目前只在部分发达国家被纳入医保(图表10)。
细胞免疫治疗: 健康要闻
目前CAR-T等免疫疗法虽然很热，但主要限于血液肿瘤，缺乏在免疫治疗前，对病人本身体内细胞免疫水平(CD4、CD8、NKT、记忆T细胞)的评估。 体液免疫治疗聚焦于基于单抗的新型抗体药，重点在Fc功能区的改造与转化应用，如抗体结合基因或核酸治疗等技术。 美国国立卫生研究院外科分院在20世纪90年代首次展示了TIL治疗黑色素瘤患者的良好临床效果，随后在世界不同地点进行的多项临床试验证实了这些结果。 随着过继细胞疗法与TIL联合应用范围的扩大，TIL生产的优化（包括T细胞亚群的选择）、临床方案的调整（包括淋巴清除准备方案和IL-2的作用）显得尤为重要。 在连续的几个黑色素瘤临床试验中，TIL治疗的一致ORR高达72%，其中10%～20%的治疗患者达到CR，40%的患者获得持久的临床反应。
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DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan et al., 2016）。
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面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。 值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。 国内外学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。 ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。 骨转移的前列腺癌对ICB的耐药至少在某种程度上归因于在破骨细胞诱导的骨吸收后TGF-β的释放，这减少了肿瘤内辅助型T细胞1（Th1）的数量（Jiao et al., 2019）。
所谓的靶向治疗，通过识别肿瘤细胞的表面的一些特异性的蛋白，事先设定好的针对特定癌症基因片段而设的配对片段，与特点基因片段结合，使其失去活性，实现有目的的定点杀灭。 肿瘤的晚期治疗由上个世纪的化疗，到后来的靶向治疗，再到目前日益红火的免疫治疗。 对于目前如日中天的免疫治疗和靶向治疗，很多患者很困惑，不知道该如何选择。 细胞免疫治疗在欧洲和美国按照药品来管理；在少数国家和地区实行双轨制管理；而我国目前还未确定这类治疗技术是按药品还是技术来管理，未来可能会实行分类管理的办法。
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此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。 此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。