除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。 如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。 在任一以上實施例之一些實施例中，該方法或用途包含每天一次或兩次投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
在又再另一實施例中，至少一個R1為2-氟-4-氯苯基；2-氯-4-氟苯基；2,4-二氯苯基；或2,4-二氟苯基。 儘管n定義為1、2、3、4或5，但一些A環具有5個可容納R1基團之位置，而其他A環不具有該等位置。 舉例而言，苯基具有5個可取代位置，吡唑具有三個可取代位置，而異㗁唑僅具有兩個。 亦提供該R-對映異構物及S-對映異構物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2在本文中定義。
舉例而言，G810S及/或G810R之抑制在野生型RET之抑制的約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(例如，化合物針對野生型RET及G810S及/或G810R的效能類似)。 在一些實施例中，在酶分析(例如本文所提供之酶分析)中，量測到對野生型或G810S及/或G810R RET激酶的選擇性大於另一激酶。 在一些實施例中，本文所提供之化合物對RET突變體細胞展現選擇性細胞毒性。 在一些實施例中，V804M之抑制與關於野生型RET所觀測到之抑制類似。 副甲狀腺增生 舉例而言，V804M之抑制在野生型RET之抑制的約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(亦即，化合物針對野生型RET及V804M之效能類似)。
在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，原發性癌症(例如經積極地治療(或已經治療的)癌症(例如RET相關癌症))為血液癌。 副甲狀腺增生 在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，原發性癌症(例如RET相關癌症)為實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤及/或RET融合體陽性實體腫瘤)。 副甲狀腺增生 在與使用式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之治療方法或式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之用途相關的任一實施例中，癌症可包括以下中之任一者或多者：肺癌、乳癌、黑素瘤、大腸癌、腎癌、腎細胞癌瘤、甲狀腺癌、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、尿道上皮癌、頭頸癌、骨肉瘤及膀胱癌、膠質母細胞瘤及/或星形細胞瘤。 如請求項5或6之化合物，其中R1為2,2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2,4-二氯苯基；1,1-二甲基-2,2,2-三氟乙基；1,1-二甲基乙基；1,1-二甲基丙基；三氟甲基；1,1-二甲基-2,2-二氟丙基；1,1-二甲基-3,3,3-三氟丙基；1-甲基環丙基；(1-甲基環丙基)甲基；3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基；3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基；(3,3-二甲基環丁基)甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。 提供使用如本文所描述之式、及之化合物治療RET相關疾病或病症，尤其用於治療IBS或具有異常RET表現之癌症的方法。
應理解，式II及III為式I之亞種，且因此，在整個本申請案中提及式I亦適用於式II及III。 其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物，及其用於治療可用RET激酶抑制劑治療之疾病的方法，該等疾病包括RET相關之疾病及病症。 A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2具有本說明書中所給出之含義。 如請求項1至9中任一項之用途，其中當該個體體重小於50 kg時，該藥劑係投與120 mg式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，且其中當該個體體重超過50 kg時，該藥劑係投與160 mg該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式。 如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑係用於以每天投與約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式。
作為另一實例，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成性活性或與由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質相比具有增加之活性。 舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域的RET之第一部分及搭配物蛋白質(亦即非RET)之第二部分的融合蛋白質之表現。 在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。
- 癌症之實例包括(但不限於)肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤及子宮頸癌。
- 試劑及起始物質係一般熟習此項技術者容易獲得的。
- 在任一以上實施例之一些實施例中，向個體投與或用途包含每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
- 在指示零之情況，例如C0-C4烷基，取代基之此組分可不存在，因此，若C5雜環烷基取代基在式中之R2位置處，則C5雜環烷基取代基將由如針對R2所描述之-(C0-C4烷基)(C4-C7雜環烷基)取代基描述(亦即，取代基將為-(C5雜環烷基)。
- RET融合蛋白、RET激酶蛋白質突變(例如點突變/插入/缺失、抑制劑抗性突變等)之非限制性實例係此項技術中已知的且描述於例如美國專利10,786,489中(例如表1至4中)。
- 此外，在此等用途中，如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg/kg至200 mg/kg之劑量向患者投與(有效劑量子範圍在上文被提及)。
在此類情況下，對於經改變之RET激酶有效的新型RET激酶抑制劑將極大地有益於患者。 RET信號傳導係由神經膠細胞株衍生神經滋養因數家族配位體中之一組35種可溶性蛋白質的結合來介導，該等神經膠細胞株衍生神經滋養因數家族配位體亦包括神經滋養素 、青蒿素 及珀瑟芬 。 副甲狀腺增生 不同於其他受體酪胺酸激酶，RET不直接結合於GFL且需要另一種輔受體，其可為四個藉由糖基化磷脂醯肌醇鍵系留至細胞表面之GDNF家族受體-α (GFRα)家族成員之一。 GFL及GFRα家族成員形成二元複合物，該等複合物又結合於RET且將其募集至富含膽固醇之膜子域中，在該等膜子域中發生RET信號傳導。
將所沈澱之固體藉由過濾收集且用H2O (3×30 mL)洗滌。 將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g，90.97%)。 ES/MS (m/z) 167.3 (M+H)。 在室溫下於N2下向2-(6-[5-胺基-4-氰基-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-3-基]吡啶-3-基)丙酸甲酯，異構物2 (1.30 g，3.53 mmol)於THF (16.00 mL)及H2O (4.00 mL)中之攪拌溶液逐份添加LiOH (253.56 mg，10.59 mmol)。 將混合物在減壓下濃縮，用H2O 稀釋且用HCl 酸化至pH 3。 將所得混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。
本發明尤其涵蓋屬於本文所述實施例之實施例之所有組合，正如同每一者及每種組合個別地明確敍述一樣，就此而言，此類組合涵蓋可能的實施例。 另外，本發明尤其亦涵蓋本文所述之實施例中所含實施例之所有子組合以及本文所述之所有其他實施例中所含之實施例之所有子組合，正如同所有實施例之每一者及每種子組合在本文中明確地敍述一樣。 如本文所用，範圍及量可表示為「約」特定值或範圍。 副甲狀腺增生2025 因此，「約5公克」意謂「約5公克」亦及「5公克」。
- 用於抑制RET激酶之化合物 轉染重排激酶為屬於酪胺酸激酶超家族之單程跨膜受體，為若干組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所需的。
- 化合物16可藉由使化合物14與化合物15 (其中環D如上文所定義且P 1為胺基保護基)在適當S NAr條件下(例如視情況在諸如K 2CO 3之鹼存在下及在高溫下)偶合來製備。
- 應理解，式II及III為式I之亞種，且因此，在整個本申請案中提及式I亦適用於式II及III。
- 個體可為其腫瘤具有RET基因、RET蛋白質或其表現或活性或含量之失調之個體(例如使用管理機構批准，例如FDA經批准之分析或套組鑑別腫瘤具有此類失調)。
- 在一些情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶更耐受一或多種第一RET激酶抑制劑對其磷酸轉移酶活性之抑制。
在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦瘤或轉移性腦瘤。 舉例而言，名稱「異構物1」及「異構物2」分別係指在本文所描述之條件下自手性層析第一次及第二次溶離之化合物，且若在合成早期開始手性層析，則將相同名稱應用於後續中間物及實例。 類似地，當亦存在非對映異構物時，使用除異構物1及異構物2名稱之外的名稱「非對映異構物A」及「非對映異構物B」。 另外，以下流程中所描述之中間物可含有多個氮保護基。 不同保護基在每次出現時視特定反應條件及待進行之特定轉化而定可相同或不同。 保護及脫除保護基條件為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,第四版, 由Peter G.M. Wuts及Theodora W. Greene著, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調可為一或多種染色體易位或倒位的結果，從而產生RET基因融合體(亦即，基因易位引起經表現之蛋白質，該經表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基且包括最小的功能性RET激酶域的融合蛋白)。 其他RET融合蛋白可不包括於本文中之清單中或尚未已知；然而，預期式、及之化合物及其如本文所描述使用之方法為有效抑制劑。 特定對映異構物可以手性試劑開始或藉由立體選擇性或立體特異性合成技術來製備。 或者，單一對映異構物可藉由標準手性層析或結晶技術在合成式、式及式化合物中之任何適宜點處從不同手性形式之混合物中分離。
另外，與所治療之特定患者相關的因素，包括患者反應、年齡、體重、膳食、投藥時間及患者症狀的嚴重程度，將引起調整劑量的需要。 含有式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之醫藥組合物可按每天1至4次之療程投與。 更佳地，每天一次或兩次或以單一日劑量向個體投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 每日投藥可為每日一次或呈多次劑量形式，例如每日兩次投藥。 在一實施例中，給藥可如下進行：當個體體重小於50 kg時，向個體投與120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物，且其中當個體體重超過50 kg時，向個體投與160 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
可使用本文所描述之方法治療的癌症類型包括血液癌或實體腫瘤癌症。 可使用如本文所描述之式、及之化合物治療的癌症類型之實例包括肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如，乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤及子宮頸癌。 副甲狀腺增生2025 更特定言之，癌症可為非小細胞肺癌或甲狀腺髓質癌。 在一些情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶更耐受一或多種第一RET激酶抑制劑對其磷酸轉移酶活性之抑制。 此類突變可能不會降低具有RET激酶之癌細胞或腫瘤對治療如本文所描述之式、及之化合物的敏感性(例如與不包括特定RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤相比)。
試劑及起始物質係一般熟習此項技術者容易獲得的。 可使用如本文所描述之式、及之化合物及方法治療的實體腫瘤癌症類型之實例包括甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌)、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌)、胰臟癌、胰管癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑色素瘤。 血液癌之其他實例包括骨髓增生病，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板減少症及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。 副甲狀腺增生2025 在一個實施例中，血液癌(例如作為RET相關癌症之血液癌)為AML或CMML。
在任一以上實施例之一些實施例中，當個體體重小於50 kg時，向個體投與或用途包含120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些其他實施例中，當個體體重超過50 kg時，向個體投與或用途包含160 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在任一以上實施例之一些實施例中，向個體投與或用途包含每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在任一以上實施例之一些實施例中，藉由偵測RET突變、RET融合體、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者來鑑別個體。
在此等用途中，生物樣品可為腫瘤樣品且腫瘤樣品可使用熟習此項技術者已知之方法(諸如基因體/DNA定序)來分析。 另外，在此等用途中，樣品可在第一次投與如本文所描述之式、及之化合物之前獲自患者。 在如本文所描述之式、及之化合物在療法中之此等用途中，可基於藉由具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的至少一種失調而選擇用於治療之患者。 此外，在此等用途中，如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg/kg至200 mg/kg之劑量向患者投與(有效劑量子範圍在上文被提及)。
如請求項1至5中任一項之用途，其中該癌症之一或多個細胞表現與該癌症相關之RET突變及/或RET融合。 各處理組中給藥4個動物，如下： 媒劑對照：藉由口服一天投與含1%羧基甲基纖維素、0.02%月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉；SDS)之無菌水兩次，持續28天。 僅塞爾帕替尼：藉由口服一天投與5 副甲狀腺增生2025 mg/kg兩次，持續28天。
除非另外規定，否則如本文所使用，術語「水合物」係指「化學計量水合物」。 化學計量的水合物含有水分子作為晶格的整體部分，其中水分子之移除將造成晶體網路不穩定。 相比之下，非化學計量的水合物包含水，但水含量的變化不引起晶體結構發生顯著變化。
如本文所描述之式、及之化合物可適用於治療罹患具有某些RET抑制劑抗性突變之癌症的患者。 舉例而言，引起對RET抑制劑之抗性增加的抗性突變，如胺基酸位置804處之取代(例如V804M、V804L或V804E)，及/或一或多種其他RET抑制劑抗性突變，如上文所述之突變，可藉由以組合形式或以先前藥物治療之後續療法形式給藥來治療。 舉例而言，若患者用第一RET激酶抑制劑治療且患者產生RET抑制劑抗性突變，則可接著用如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(假定如本文所描述之式、及之化合物為所存在之特定RET激酶抑制劑突變之適合的抑制劑)後續治療患者。 作為另一實例，若已知患者具有特定RET激酶抑制劑突變(或多個突變)，則患者可同時用多種RET激酶抑制劑治療，該等RET激酶抑制劑包括針對所存在之RET激酶抑制劑突變有效的如本文所描述之式、及之一個化合物(或多個化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。 當前已知RET激酶抑制劑之實例包括阿來替尼、BLU6864、卡博替尼、多韋替尼、福瑞替尼、侖伐替尼、普納替尼、普拉替尼、塞爾帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼。