同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。 近期，肿瘤内微生物，这是肿瘤微环境中另一个迄今被低估的组成部分，已被证明对抗肿瘤免疫反应和对ICB应答有重大影响（图 2）。 最近的两项研究均证实微生物广泛存在于泛癌种中，包括与呼吸消化道及其共生生物没有根本联系的肿瘤 （Nejmanet al., 2020; Poore et al., 2020）。 黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌中的肿瘤微生物群的特征表明，这些微生物可定位于肿瘤细胞本身或与肿瘤相关的免疫细胞内。 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。
但现实令人沮丧，因为那些看似相同的患者没有出现相同的奇迹，而大量选择PD-1治疗的患者却因为不良反应和超进展而最终受害。 越来越多的患者死于PD-1这类药物导致的免疫过激和超级进展，本来救命的武器，在不负责任的滥用中成了杀人的凶器。 在抗肿瘤CD8 T细胞反应的第一步，从NK细胞杀死的死亡肿瘤细胞释放的肿瘤抗原可以被树突状细胞（DC）获得，以呈现给CD8 T细胞。
细胞免疫疗法: 中国将大胆启用“脱先”战术，彻底废止美国“台湾牌”
细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。 治疗前肿瘤内PD-L1的表达水平在黑色素瘤和NSCLC等多种肿瘤类型中与抗PD-1和抗PD-L1抗体的应答相关（Herbst et al., 2014; Reck et al., 2016; Topalian et 细胞免疫疗法 al., 2014）。
- 近几年抗癌研究中最令人振奋的就是以PD-1为代表的“免疫治疗”在临床上的成功。
- 需要注意的是，细胞免疫治疗的起效时间大约需要3个月，因此越早介入越好，这时辅助放化疗可提升自身的免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况，提高治疗效果，有效预防癌症的复发转移。
- 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。
- 此外，Kuur Therapeutics公司依赖于其NKT工程化细胞平台研发的同种异体现货CAR-NKT细胞免疫疗法KUR-502已宣布于2020年9月完成了首例患者给药。
- 于是 Georg Schett 教授决定尝试使用CAR-T细胞疗法。
- 第三类就是包括干细胞的衍生品以及细胞免疫治疗等，也属于先端医疗，依旧不计入日本国民保险，在有资质的诊所可以开展。
传统的NK细胞，全名自然杀伤细胞（natrual killer cell,NK）它是先天性免疫系统的核心组成部分，也是人体免疫力的第一道防线，是对抗癌细胞和病毒最强、最有效的免疫细胞。 临床器官移植还存在外来器官排斥受体的问题：例如骨髓移植，当供者骨髓植入受者后，外来骨髓的淋巴细胞对受体的各组织（抗原）进行攻击，其后果可致受者死亡。 未来，细胞免疫疗法的高价将不可避免地影响其在中低收入国家(如中国)的商业化。 生物制药公司在制定细胞免疫疗法定价模型时，应当深思熟虑地制定患者援助计划，减轻患者的经济负担，从而增加患者的就医机会。 这有利于生物制药公司积累真实世界证据，从而支持细胞免疫疗法被纳入国家医保。 虽然细胞免疫疗法在全球掀起了研发热潮，并且得到了大量资本的青睐，但是目前已经上市的CAR-T疗法产品的销售额却差强人意。
细胞免疫疗法: 肿瘤“免疫编辑”逃避免疫监视
2022年8月31日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项来自我国团队的重磅科研成果，该研究首次报道了全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的开发及其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验效果。 目前全球获批上市的所有CAR-T产品目前全球获批上市的所有CAR-T产品自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。 肿瘤的晚期治疗由上个世纪的化疗，到后来的靶向治疗，再到目前日益红火的免疫治疗。 细胞免疫疗法2025 对于目前如日中天的免疫治疗和靶向治疗，很多患者很困惑，不知道该如何选择。 说到癌症治疗，我们首先想到的可能就是手术、放疗和化疗这三种主流治疗手段，除了这些，近几年免疫细胞抗癌被寄予了厚望，而免疫细胞疗法也不负众望，在抗癌界开始占有一席之地。 基于NK细胞在支持上述抗肿瘤CD8 T细胞反应中的辅助作用，我们进一步研究了NK细胞辅助功能的潜在调节因子。
随着卫生健康科技快速发展，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。 在近年来不断火爆的免疫治疗背景下，大家又是否真得能够客观地看待它在肿瘤治疗中的应用价值呢? 临床中还是有很多患者对细胞免疫治疗一知半解，不了解它的适应症，潜在风险，选择的时机等等，今天，全球肿瘤医生网医学部将为大家全面系统的科普，希望给想要选择免疫治疗的病友们答疑解惑，提供帮助。
细胞免疫疗法: 细胞免疫
某些情况下，治疗某些自身免疫疾病的疗法已成功用于降低irAEs。 比如，TNF抑制剂在治疗炎性肠病以及ICB导致的严重结肠炎方面非常成功；事实上，它可能成为重症患者的一线治疗选择 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 Α4β7-整合素调节免疫细胞特异性地向肠粘膜的运动；vedolizumab是一种α4β7整合素抑制剂，已用于炎症性肠病和ICB诱导的结肠炎 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 最后，粪便微生物菌群移植最初在难治感染性结肠炎患者中进行了试验，但也成功地应用于严重难治性ICB诱导的结肠炎的部分患者 （Wang et al., 2018b）。 对irAEs的机制的进一步了解将使我们能够从治疗所有患者的所有irAs的通用方法（皮质类固醇）发展到适用于特定irAEs的免疫组织发病机制和各种患者原因的更细微的方法 （Esfahani et al., 2020）。
细胞免疫疗法: 免疫治疗
TCR-T治疗方法最初应于黑色素瘤，此后多项研究证明滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤以及多发性骨髓瘤患者在接受了NY-ESO-1 TCR-T后，肿瘤出现部分或完全消退，其中位生存时间明显延长。 CIK是非主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）限制性的杀伤细胞，在血液系统肿瘤及肝癌、肺癌等实体肿瘤的治疗中有一定的疗效。 链式激活的免疫细胞(cascade-primed immunecells, CAPRI) 是在CIK的基础上发展而来，CAPRI主要是利用患者自身的PBMC，加入CD3单抗和IL-2激活，并在体外将初始T细胞诱导为杀伤性效应细胞。
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TIL和TCR疗法有一个共同的限制，就是癌细胞必须能够提呈变异抗原到细胞表面才能被T细胞识别并消灭，但是CAR-T疗法突破了这一瓶颈。 CAR是chimeric antigen receptors即嵌合抗原受体。 CAR结构通常也由三部分组成胞外抗原结合区、跨膜结构域以及胞内激活结构域。 经过改造的CAR通过识别癌细胞表面自然表达的抗原，而不需要TCR来特异性识别提呈癌变抗原的MHC，就可以直接激活T细胞从而杀死癌细胞。 这个方法的局限性也在于癌细胞表面自然表达的抗原很少，所以CAR-T能选择的潜在靶点范围有限。
细胞免疫疗法: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
再次，CAR-T细胞一般来自于肿瘤患者自身，只能个性化制备，这就为细胞的质控带来了极大困难，有的患者因为病情原因，身上可取的T细胞并不足量或者质量较差。 最后，由于肿瘤细胞本身较少有专属抗原，一般都和正常细胞表达相同的抗原，唯一区别在于某些抗原在肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达。 免疫细胞是人体的防卫军，是人体免疫系统的重要组成部分，负责杀灭对人体有害的入侵者，免疫细胞包括人体的T细胞、NK细胞、B细胞、DC（树突状细胞）细胞等。 细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞，主要是干细胞疗法，或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的免疫细胞疗法。 随着细胞工程、干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等的快速发展，细胞治疗也愈发成熟。
细胞免疫疗法: CAR-T 细胞疗法
一个重要进展就是将外科手术和化疗等方法与免疫疗法联合使用，可以有效降低肿瘤负荷。 最近的研究已证实细胞外囊泡（EVs），特别是EVs中的外泌体亚群，在肿瘤免疫和对ICB耐药中具有潜在作用（图2）。 来源于不同肿瘤的EVs表面均含有功能性PD-L1，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和头颈癌 （Chen et al., 2018; Ricklefs et al., 2018; Theodoraki et al., 2018） 。 在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。
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CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。 3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。 CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。 这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。 所谓的靶向治疗，通过识别肿瘤细胞的表面的一些特异性的蛋白，事先设定好的针对特定癌症基因片段而设的配对片段，与特点基因片段结合，使其失去活性，实现有目的的定点杀灭。
细胞免疫疗法: 细胞治疗的起源未来医学的第三大支柱-细胞治疗细胞治疗的起源
所以，免疫细胞治疗的主治医师不仅仅需要了解免疫的相关知识，同时还必须掌握癌症标准治疗的知识。 将CAR-T细胞与免疫检查点阻断疗法相结合可能是增强抗肿瘤活性、持久性和记忆细胞形成的有效策略。 在胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞系中，抗PD-1抗体增强了抗HER2 CAR-T细胞的抗肿瘤活性。 然而，一些临床试验报告，在使用PD-1抑制剂和抗GD2 CAR-T细胞联合治疗神经母细胞瘤患者后，结果为阴性。
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此外，丹娜—法伯的研究人员还发现：以CDK4/6抑制剂为代表的药物（其作用原理是通过阻碍癌细胞分裂而破坏癌细胞）也能在细胞的表面发起免疫攻击。 丹娜—法伯 Geoffrey Shapiro博士带领的科学小组于近期发现：以PARP抑制剂为代表的靶向药物（targeted drugs）也能激发对癌症的免疫系统反应。 另外一项6人参与的临床试验由丹娜—法伯癌症研究所Catherine Wu博士（Catherine Wu, MD）和Patrick Ott博士（Patrick Ott, MD, PhD）带领。
该药物是一种靶向血管生成素样蛋白3信使RNA的小干扰RNA（siRNA），也是首个获得国家药监局受理的靶向血管生成素样蛋白3的小核酸药物。 绝大多数与免疫疗法有关的副作用会在疗法开始的前几周或前几个月内出现。 CAR-T为白血病及其他癌症患者带来的希望和挑战 编者按： 2017年9月13日，《新英格兰医学杂志》在线发表 “悲剧、坚持和机遇——CAR-T疗法的故事”。
细胞免疫疗法: 细胞免疫Ts细胞
我们的免疫细胞每天都在吞噬癌细胞，只不过有时候它们被狡猾的癌细胞蒙蔽。 近几年国际上最新的研究发现，只要通过抗原递呈，让免疫细胞能够记忆癌细胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌细胞，只要这样的细胞足够多，活性足够强，它们吞噬能力就足够强，癌细胞最终被消灭，从而不能形成新的病灶，或者使原来的病灶缩小、消失。 放眼全球，针对患者自身免疫系统的癌症免疫疗法一直被认为是“治愈”癌症的新希望。
此外，PD-1及其配体分别在TILs和肿瘤细胞上高表达，这表明与阻断CTLA-4相比，阻断该途径免疫毒副作用可能更轻。 细胞免疫疗法 细胞免疫疗法 细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。 近代，随着免疫学、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。 作用效力取决于异体细胞有限的排斥反应，因为受体没有免疫活性，而移植物抗宿主疾病（GVHD）的缺失或许是由于CTL产品中并没有原始T细胞的有限活性所致。
细胞免疫疗法: 细胞免疫Tc细胞
重要的是，作为宿主的患者暴露于环境因素会影响其免疫反应，这一观点越来越受到重视。 细胞免疫疗法2025 本综述探讨了检查点抑制剂主要的两类耐药机制：（1）宿主（患者）-内在因素，包括肿瘤特异性和全身性因素；（2）宿主（患者）-外在因素，包括环境因素（又名暴露组）。 细胞免疫疗法 调控性检查点信号通路在外周组织中也很活跃，它们作用于各种免疫细胞类型，以防止炎症引起的自身免疫和组织损伤。
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这3款疗法的标签中都被FDA加上了黑框警告，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，此外不良反应还有过敏反应、严重感染、延长的血细胞减少、丙球蛋白减少、继发性恶性肿瘤，以及影响驾驶和操作机器。 细胞免疫疗法经历了较长的发展历程，早在1982年，美国医生Grimm等在外周血单核细胞中，加入IL-2体外培养，诱导出LAK(淋巴因子激活杀伤细胞)，可以杀伤对CTL(细胞毒性T淋巴细胞)、NK(自然杀伤细胞)不敏感的癌细胞。 此后，TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)、CIK(细胞因子诱导杀伤细胞)、CAR-T(抗原嵌合受体T细胞)被陆续发现。
这个治疗旅程包括收集和运送患者的细胞到生物制药公司，跟踪制造过程，接收、储存和应用治疗，最后为患者提供监测。 生物制药公司或者供应商应当与尽量多的医院建立合作，从而获取更多的患者资源。 得益于政府政策扶持，在VC/PE投资的支持下，中国的细胞疗法研发欣欣向荣，大有赶超国际先进水平的趋势。 传奇生物的LCAR-B38M在2019年12月被美国FDA 授予突破性疗法认定之后，又在2020年8月成为中国首个被拟纳入突破性治疗药物审评工作程序的品种。 目前，中国发起的CAR-T临床试验数量已经超越美日欧成熟医药市场，居于全球首位(图表6)。 细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。
相反地，传统的I型DCs（CDC1s）可以有效地激活肿瘤引流淋巴结和肿瘤内的CD8+T细胞（Roberts et al., 2016），为在肿瘤微环境中增加这些细胞以改善对ICB的应答提供了治疗的基本原理。 细胞免疫疗法2025 与此一致，NK细胞已被证明通过分泌CCL5和XCL1趋化因子增加cDC1肿瘤浸润（Bottcher et al., 2018），并建议通过靶向这些趋化因子通路作为改善对ICB应答的潜在策略。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane 细胞免疫疗法2025 et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。
细胞免疫疗法: 细胞免疫治疗，免疫细胞治疗是怎样的？
即便是常年使用手术放化疗老三样治疗癌症的专家，对于这个初出茅庐的新疗法也是赞不绝口，很多人称其为癌症的第四疗法，也越来越多的人相信这可能是我们人类未来对抗癌症的主力。 需要注意的是，对于晚期癌症患者，免疫细胞疗法的缩小效果并不明显。 最佳治疗肿瘤的方案，应是联合治疗，手术、放化疗收拾大量敌人后，免疫细胞再来清扫战场，防止癌细胞转移、扩散、复发。 尽管上述证据表明NK细胞辅助因子在支持CD8 T细胞抗肿瘤反应方面具有功能，但其潜在的分子机制仍然不清楚。 另一方面，对NK细胞辅助功能的研究表明，刺激NK细胞活性可能间接促进抗肿瘤CD8 T细胞反应。