TLC檢測反應完成，反應液減壓濃縮，殘餘物加入80ml水，乙酸乙酯(80ml×2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到989mg產物。 化療方法 將-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙氧基]-乙基-胺基甲酸第三丁酯(5.3g，9.2mmol)溶解於60ml二氯甲烷中，於室溫加入12ml三氟乙酸，攪拌1.5小時。 將反應液減壓濃縮，殘餘物溶於70ml水中，加胺水調PH至8~9，析出大量固體，過濾，用大量水洗固體，將固體轉移至燒瓶中加乙醇帶水蒸乾，得到5.3g粗產品。 於室溫將(2–乙基)-胺基甲酸第三丁酯(6.38g，15.5mmol)溶解於60ml四氫呋喃中，然後加入吡啶(3.68g，46.5mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。 將氯甲酸苯酯(3.64g，23.25mmol)(用10ml四氫呋喃稀釋)慢慢滴加到上述溶液中，過程中控制溫度在-5℃-0℃。 將反應液倒入200ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到10.0g粗品產物。
將反應液倒入80ml水中，用乙酸乙酯80ml萃取，有機相用飽和食鹽水80ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，1.5g粗品產物。 將7-[1-(4-胺基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-庚酸乙酯(2.5g，6.54mmol)、吡啶(670mg，8.48mmol)溶解於30ml DMF中，降溫至0℃，緩慢滴入氯甲酸苯酯(1.0g，6.38mmol)，於室溫攪拌10分鐘。 將反應液倒入200ml 飽和食鹽水中，水相用乙酸乙酯50ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3.1g固體粗品產物。 將3-(4-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(1.0g，3mmol)溶解於20mlDMF中，於室溫加入碳酸銫(1.96g，6mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入特戊酸氯甲酯(542mgg，3.6mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。 化療方法 將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.3g粗品產物。
於室溫，將N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(14.8g，0.08mol)和水合肼(20g，0.4mol)溶解於乙醇中，將反應體系加熱至90℃反應4小時。 TLC檢測反應完全，減壓濃縮，殘餘物加入100ml水再次減壓濃縮(重複三次)得粗品(2-嗎啉-4-基-乙基)-肼。 “取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。 不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
將2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇(100g，0.952mol)溶解於1L二氯甲烷中，緩慢滴入BOC酸酐(207g，0.952mol)，於室溫攪拌45分鐘。 將反應液倒入500ml飽和食鹽水中，水相用二氯甲烷200ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到190g淡黃色油狀粗品產物。 與實施例74步驟3的製備方法相同，除了用82a(實施例61中製備)代替實施例74步驟3中的74c，得到[1,4′-聯哌啶]-1′-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。
- 將反應液降溫至室溫，將反應液倒入250ml飽和食鹽水中，用HCl調PH為5~6，水相用乙酸乙酯80ml×2萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到，5g粗品產物。
- 與實施例16的製備方法相同，除了用2-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-乙醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4–乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基-苯基)-脲。
- 鼓風乾燥(60℃)8小時，得固體2.5g，產品無需純化，直接用於下一步反應。
- TLC檢測反應完全後，將反應液濃縮，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到11.2g油狀的4-肼基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
- 將4-[2-(1-4-[3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500mg，9.2mmol)溶解於6ml二氯甲烷中，於室溫加入3ml三氟乙酸，攪拌1.5小時。
將1-Boc-4-哌啶酮(20g，0.1mo)溶解於甲醇中，於室溫加水合肼(5.28g，0.105mmol)，將體系加熱到65℃反應2小時。 降溫到室溫，慢慢加入硼氫化鈉(10g，0.264mol)，加畢，慢慢滴加1ml乙酸，滴畢將體系加熱到60℃反應12小時。 化療方法2025 TLC檢測反應完全後，將反應液濃縮，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到11.2g油狀的4-肼基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。 與實施例62的製備方法相同，除了用溴丙炔代替步驟1中的4-戊炔-1-醇，得到2-(4-(3-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。 化療方法 與實施例62的製備方法相同，除了用10-十一炔醇代替步驟1中的4-戊炔-1-醇，得到2-(4-(11-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)十一-1-炔-1-基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。 化療方法2025 將化合物80(480mg，0.503mmol)溶解於4ml二氯甲烷中，將反應體系降溫到0-5℃，加入4ml三氟乙酸，加畢升溫至室溫反應2小時。 TLC檢測反應完成，將反應液減壓濃縮，殘餘物加入10ml乙酸乙酯打漿1小時，過濾，固體鼓風乾燥(60℃)4小時，得358mg固體狀產物。
TLC檢測反應完全後，將反應液減壓濃縮，殘餘物加入100ml水溶解，胺水調節pH為8-9，用二氯甲烷50ml×2萃取。 有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到60mg黃色固體狀產物。 化療方法 於室溫，將4-(5-戊-4-炔氧基-苯并咪唑-1-基)-苯胺(16g，54.8mmol)溶解於150ml DMF中，然後加入吡啶(13g，164mmol)，冰鹽浴降溫至-5℃-0℃。
單環環烷基的非限定性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。 環烷基可以是任選取代的或 未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。 將4-戊炔-1-醇(8.4g，0.1mol)和三乙胺(15.2g，0.15mol)溶解於100ml二氯甲烷中，降溫0-5℃，滴加甲磺醯氯(12.6g，0.11mol)，控制溫度小於5℃。 TLC檢測反應完成，將反應液倒入200ml飽和氯化銨水溶液中，二氯甲烷萃取100ml×2，有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得14.2g油狀產物。 將(2-苄氧基-乙氧基)-乙酸第三丁酯12g溶解於200ml甲醇中，加入鈀碳1.2g，氫氣換氣三次，升溫至60℃，攪拌16h。
抽濾，濾液減壓濃縮，得29g黃色油狀產物，產品無需純化，直接用於下一步反應。 與下述實施例16的製備方法相同，除了用5-己炔-1-醇代替步驟2中的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5–苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。 化療方法2025 與實施例26中化合物26b的製備方法相同，除了用4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯代替步驟1中的3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，得到3-(5-溴-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。 (1–1H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙酸第三丁酯(800mg，1.58mmol)溶解於10ml二氯甲烷中，於室溫加入5ml三氟乙酸，加畢，繼續室溫反應2小時。
於50℃，將7-(1–1H-苯并咪唑-5-基氧基)-庚酸乙酯(1.5g，2.74mmol)、氫氧化鋰一水合物(230mg，5.47mmol)在20ml四氫呋喃和5ml的水中攪拌14小時。 將反應液冷卻至室溫，加入200ml水，用HCl調PH為5-6，過濾，濾餅用200ml水洗滌。 與實施例30的製備方法相同，除了用化合物代替步驟1中的化合物，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5–苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。 3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(25g，0.109mol)、NBS(21.4g，0.12mol)和AIBN(900mg，5.5mmol)於200ml四氯化碳中80℃反應4小時。 TLC檢測反應完成，降溫至室溫，加入100ml石油醚和20ml甲基第三丁基醚室溫攪拌1小時。
將2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇(5g，50mmol)溶解於60ml二氯甲烷中，加入三乙胺(10g，0.1mol)，降溫至小於-5℃，緩慢滴入甲磺醯氯(6.3g，55mmol)，保持溫度小於-5℃，10分鐘後滴畢，保持溫度攪拌20分鐘。 TLC檢測反應完成，將反應液倒入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷100ml×2萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到8.49g淡紅色油狀粗品產物。 術語“烷基”指包括1至20個碳原子的飽和直鏈或支鏈脂族烴基團，較佳包含1至18個碳原子，更佳包含1至10個碳原子，更佳包含1至6個碳原子，甚至更佳包含1至4個碳原子。 烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用磷酸二-第三丁基酯氯甲基酯代替實施例74步驟2中的74a，得到磷酸二-第三丁基酯((3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基)酯。 與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯代替實施例74步驟2中的74a，得到(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同，除了用丁酸氯甲酯代替實施例74步驟2中的74a，得到丁酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 與實施例74的製備方法相同，除了用嗎啉代替實施例74步驟1中的4-哌啶基哌啶，得到嗎啉-4-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 與實施例74的製備方法相同，除了用4-(4-哌啶基)嗎啉代替實施例74步驟1中的4-哌啶基哌啶，得到4-嗎啉基哌啶-1-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 與實施例54的製備方法相同，除了用5-溴戊酸乙酯代替步驟1中的7-溴庚酸乙酯，得到5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚-4-基)戊醯胺。
所得粗品於40ml甲基第三丁基醚中攪拌4小時，過濾，固體少量甲基第三丁基醚洗滌，鼓風乾燥(60℃)1小時，得3g白色固體狀的5-第三丁基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺。 將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1.54g，5.598mmol)溶解於20mlDMF中，加入碳酸銫(3.65g，11.964mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入[1,4′]雙哌啶基-1′-羧酸氯甲酯(1.75g，6.718mmol)，滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。 將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1g粗品產物。 化療方法2025 將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(1.38g，5mmol)溶解於20ml DMF中，加入碳酸銫(3.26g，10mmol)和催化量碘化鉀，降溫至0℃至5℃，緩慢滴入苯甲酸氯甲酯(1.02g，6mmol)滴加完畢後，移走冰鹽浴，慢慢升溫至室溫攪拌1小時。 將反應液倒入100ml水中，用乙酸乙酯150ml萃取，有機相用飽和食鹽水150ml×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2g粗品產物。
與實施例1的製備方法相同，除了用1-胺基-3,6,9-三氧雜-11-十一醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-乙氧基)乙氧基]-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。 與實施例1的製備方法相同，除了用2-[2-(2-胺基-乙氧基)乙氧基]乙醇代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-乙氧基)乙氧基]-苯并咪唑-1-基-苯基)-脲。 與實施例1的製備方法相同，除了用乙醇胺代替步驟2中的2-(2-胺基-乙氧基)-乙醇，得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(5-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲。 於140℃，將3-氟酞酐(28g，168mmol)、3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(27.74g，168mmol)和乙酸鈉(16.5g，201.6mml)在420ml乙酸中攪拌14小時。