如實施例28之方法，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 一種用於增加ORFp2在患者之癌細胞中之表現的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之RTI，其中RTI係根據間歇給藥時程向患者投與。 用於非經腸投與之醫藥組合物包括呈水溶性形式之RTI水溶液。 另外，RTI之化合物的懸浮液可製備為適當的油性注射懸浮液。 適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油或合成脂肪酸酯。
在一些實施例中，提供一種用於治療頭頸癌之方法，其中該至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 一種用於實施如請求項1至61中任一項之方法的套組，該套組包含 RTI；及用於向患有癌症之患者投與該RTI的說明書。 如請求項53之方法，其用於治療頭頸癌，其中該至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。
如實施例53之方法，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® 膠質腫瘤 (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 如實施例1’之方法，其中RTI為表4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。 如實施例1’之方法，其中RTI為表3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。 如實施例21’之方法，其中RTI為參見上文之式III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。 如實施例21’之方法，其中RTI為參見上文之式II化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。
例示性非限制性抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱；吉西他濱；DNA去甲基化合物，諸如5-氮雜胞苷及地西他濱；胺甲喋呤及依達曲沙；及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞。 例示性非限制性環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳基胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布、羅非昔布、依他昔布、伐地昔布，或5-烷基-2-芳基胺基苯乙酸，諸如盧米羅可。 例示性拓樸異構酶I抑制劑包括(但不限於)拓樸替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU 。 拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素及奈莫柔比星；蒽醌，諸如米托蒽醌及洛索蒽醌；及鬼臼毒素，諸如依託泊苷及替尼泊苷。 非限制性例示性芳香酶抑制劑包括(但不限於)類固醇，諸如阿他美坦、依西美坦及福美司坦；及非類固醇，諸如胺魯米特、羅穀亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內酯、酮康唑、伏羅唑、法屈唑、阿那曲唑及利妥唑。
適合賦形劑包括例如填充劑及纖維素製劑。 膠質腫瘤2025 必要時，可添加崩解劑。 本發明涵蓋RTI之鹽的製備及使用。 如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指RTI之鹽或兩性離子形式。 RTI之鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由使化合物與適合酸反應來單獨製備。
森沙戊定(亦稱為4′-Ed4T、4′-乙炔基-d4T、4′-乙炔基司他夫定、BMS 、OBP-601、非替那韋)及其合成方法描述於美國專利第7,589,078號中。 在一些實施例中，根據間歇給藥時程向個體投與森沙戊定。 膠質腫瘤2025 在一些實施例中，根據連續給藥時程向個體投與森沙戊定。
RTI可經調配用於藉由注射，例如藉由推注注射或連續輸注進行非經腸投與。 膠質腫瘤2025 用於注射之調配物可以單位劑型與所添加防腐劑一起呈現於例如安瓿中或多劑量容器中。 組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射投與治療有效量之RTI時，組合物呈無熱原非經腸可接受水溶液之形式。 膠質腫瘤2025 適當考慮pH、等張性、穩定性及其類似者，製備此類非經腸可接受溶液在此項技術之技術內。
如實施例28之用途，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 一種RTI之用途，其用於製造用於治療有需要之患者之癌症的藥劑，其中RTI待根據間歇給藥時程進行投與。 如實施例28之供使用的RTI，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 一種用於實施如實施例1至35中任一項之方法的套組，該套組包含 RTI；及用於根據間歇給藥時程向患有癌症之患者投與RTI的說明書。
在一個實施例中，將RTI單獨與說明書一起封裝以與至少一種第二治療劑一起投與。 RTI與至少一種第二治療劑可同時或依序投與以達成所要作用。 另外，RTI及至少一種第二治療劑可自單一組合物或兩種單獨組合物投與。 第二治療劑係以提供其所要治療作用之量投與。
表觀遺傳調控因子之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。 組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括(但不限於)伏立諾他。 進一步提供套組，其包含RTI及視情況選用的至少一種適用於治療相關癌症之第二治療劑(分開封裝或一起封裝)，以及具有使用此等活性劑之說明書的插頁。
如實施例1至27中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 膠質腫瘤 在另一實施例中，化學治療劑或其他抗增殖劑可與伊司他韋組合以治療增殖性疾病及癌症。 可與伊司他韋組合使用之療法及抗癌劑的實例包括手術、放射療法(例如，γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、介白素、腫瘤壞死因子、高溫及冷凍療法、用以減弱任何不良影響之藥劑(例如，抗嘔劑)及任何其他經批准化學治療藥物。 如本文中所使用之術語「間歇劑量投與」、「間歇給藥時程」及類似術語係指向個體非連續投與RTI。 適用於本發明中之間歇劑量投藥方案涵蓋向有需要之個體提供治療有效量的RTI之任何非連續投藥方案。 相比於將用於連續給藥方案中之劑量，間歇給藥方案可使用等效、更低或更高劑量之RTI。
各視情況選用之治療劑的有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類所確立範圍內向有需要之個體投與視情況選用之治療劑。 在一個實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑，例如伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋或阿巴卡韋，其中RTI係根據連續或間歇給藥時程投與。 本發明揭示一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含根據連續或間歇給藥時程向該患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑。 RTI包括但不限於拉米夫定 、司他夫定 、安卓西他賓 、阿巴卡韋 、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定 、紮西他濱 、地達諾新 、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋 、替比夫定、森沙戊定及伊司他韋。 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量的反轉錄酶抑制劑，其中RTI係根據連續或間歇給藥時程投與。
此類肽包括B7-DC多肽、B7-H1多肽、B7-1多肽及B7-2多肽及其可溶性片段，如美國專利8,114,845中所揭示。 靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性的例示性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。 例示性非限制性端粒酶抑制劑包括靶向、降低或抑制端粒酶之活性的化合物，諸如抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀。
在一些實施例中，提供一種用於實施本發明之治療方法及用途的套組，該套組包含RTI；及用於根據連續或間歇給藥時程向患有癌症之患者投與該RTI的說明書。 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑，其中RTI係根據間歇給藥時程向患者投與。 RTI可易於與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑組合。 標準醫藥載劑描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版1995中。 此類載劑實現將活性劑調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似者，以供待治療之個體口服攝取。 可藉由將RTI添加至固體賦形劑中，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得用於經口使用之醫藥製劑。
艾夫他濱及其合成方法描述於美國專利第5,627,160號中。 在一些實施例中，根據間歇給藥時程向個體投與艾夫他濱。 在一些實施例中，根據連續給藥時程向個體投與艾夫他濱。
RTI之醫藥學上可接受之鹽可為與醫藥學上可接受之酸形成的酸加成鹽。 可用以形成醫藥學上可接受之鹽的酸之實例包括無機酸，諸如硝酸、硼酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。 在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌的方法，其包含根據連續或間歇給藥時程向該有需要之患者投與治療有效量之拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。 在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌的方法，其包含向該有需要之患者投與治療有效量的森沙戊定。
如實施例1’至52’中任一項之供使用的RTI，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1’至52’中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1至27中任一項之用途，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1至27中任一項之供使用的RTI，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。
RTI通常與醫藥載劑混合投與，以得到針對預期投藥途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥組合物。 根據本發明使用之醫藥組合物係以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等載劑包含有助於RTI之處理的賦形劑及/或助劑。 可例如藉由習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、乳化、囊封、包覆或凍乾製程來製造此等醫藥組合物。
在另一實施例中，第二治療活性劑為免疫檢查點抑制劑。 免疫檢查點抑制劑之實例包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG3抑制劑、TIM3抑制劑、cd47抑制劑及B7-H1抑制劑。 因此，在一個實施例中，將伊司他韋與選自由以下組成之群之免疫檢查點抑制劑組合投與：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG3抑制劑、TIM3抑制劑及cd47抑制劑。
如實施例1’至41’中任一項之供使用的RTI，其中患者患有前列腺癌，且RTI係作為新輔助療法投與。 如實施例1’至41’中任一項之供使用的RTI，其中患者患有前列腺癌，且RTI係作為輔助療法投與。 如實施例1’至41’中任一項之供使用的RTI，其中癌症為乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。 如實施例1’至41’中任一項之方法，其中患者患有前列腺癌，且RTI係作為新輔助療法投與。 如實施例1’至41’中任一項之方法，其中患者患有前列腺癌，且RTI係作為輔助療法投與。 如實施例1’至41’中任一項之方法，其中癌症為乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。
在其他實施例中，劑量為1 mg至500 mg。 在一些實施例中，劑量為10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150 mg。 此等劑量可為單一的或分次的，且可每天投與一或多次。 上述劑量為對平均案例之例示，但可存在其中值得更高或更低劑量之個別實例，且此類劑量在本發明之範疇內。 實際上，醫師判定最適合於個別個體之治療有效量及實際給藥方案，此可隨特定個體之年齡、體重及反應而變化。
在一些實施例中，提供一種用於治療乳癌之方法。 在一些實施例中，提供一種用於治療結腸癌之方法。 在一些實施例中，提供一種用於治療肺癌之方法。 膠質腫瘤2025 在一些實施例中，提供一種用於治療胰管癌之方法。
在另一實施例中，癌症為結腸癌。 在另一實施例中，癌症為肺癌，例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌。 在另一實施例中，癌症為胰管癌。 在另一實施例中，癌症為前列腺癌。 在另一實施例中，癌症為卵巢癌。 在另一實施例中，癌症為頭頸癌。
參見例如McKay等人, Soc Clin Oncol Ed Book 膠質腫瘤2025 40 e241-e252。 如本文中所使用之術語「高風險局部前列腺癌」係指分類為臨床T階段cT3a之前列腺癌，其中格里森評分為至少8，及/或PSA為至少20 ng/mL。 在另一實施例中，RTI為非核苷反轉錄酶抑制劑。 非限制性例示性NNRTI包括地拉韋定、依法韋侖、依曲韋林、奈韋拉平及利韋匹林。
- 當RTI為FDA批准藥物時，RTI可以經批准用於治療用途之治療有效量投與。
- 在另一實施例中，第二治療活性劑為免疫檢查點抑制劑。
- 在另一實施例中，向個體連續投與RTI持續10個連續日，隨後為其中不投與RTI之1天或連續2個連續日。
- 在另一實施例中，RTI為伊司他韋。
- 在一些實施例中，根據連續給藥時程向個體投與艾夫他濱。
如實施例1或2之方法，其中RTI為伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋、2′,3′-雙去氧鳥苷、2′,3′-雙去氧腺苷、2′-氟-2′,3′-雙去氧阿拉伯糖基腺嘌呤(F-ddA)、依法韋侖、奈韋拉平或阿巴卡韋、阿德福韋迪皮夕或替比夫定。 對特定實施例之前述描述將因此充分地揭示本發明之一般性質：在不脫離本發明之一般概念的情況下，其他人可藉由應用此項技術內之知識而易於針對各種應用修改及/或調適此類特定實施例，而無需進行不當實驗。 因此，基於本文中所呈現之教示及指導，此類調適及修改意欲在所揭示實施例之等效物的含義及範圍內。 應理解，本文中之措詞或術語係出於描述而非限制之目的，使得本說明書之術語或措辭應由熟習此項技術者按照教示及指導進行解譯。 在一些實施例中，患者未感染HIV病毒，未疑似感染HIV病毒，未對HIV病毒進行治療，及/或未經治療以預防HIV病毒。
接著將分析盤與轉染試劑及化合物在37℃下在5% CO 2之氛圍中培育72小時。 如實施例1’之用途，其中RTI為表4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。 如實施例1’之用途，其中RTI為表3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。 如實施例21’之用途，其中RTI為參見上文之式III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物。