虽然取得了显著的科学进展，但将其推广为治疗癌症的新策略时仍困难重重。 这就好比汽车上的刹车，简单来说就是肿瘤细胞用PDL-1踩PD-1的刹车。 这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。
- 从近些年在科研和临床上的迅猛发展来看，细胞免疫疗法在精准性、有效性和安全性等方面更让人寄予厚望，有望迅速崛起成为抗癌疗法的第四大支柱。
- 有趣的是，铁死亡最近被认为与T细胞介导的抗肿瘤免疫有关，并影响肿瘤免疫治疗的效果。
- 总之，STIE和TIME细胞组分变化解释了PD-1抑制剂免疫治疗疗效异质性。
- 接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。
- 大家都知道通过化疗，不仅会杀伤癌细胞也会杀伤自身正常的免疫细胞，这个时候选择免疫治疗的话，可以快速恢复因化疗造成的免疫细胞的损伤。
这一平台试验能促使研究人员利用试验所产生的数据来在相同临床试验中推动治疗胰腺癌免疫疗法的开发。 确定每个患者中哪种抗肿瘤免疫缺陷占主导地位至关重要，因为对所有患者使用相同的策略显然是低效，昂贵和浪费的。 例如，在患有缺乏免疫细胞渗透的癌症患者中靶向局部免疫抑制途径（如B7-H1/PD-1途径）作为单一疗法可能是毫无意义的。 这两种治疗策略里，针对PD-1检查点的治疗方法已经被证明比较有效；在很多类型的癌症中，包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤，都观察到了阳性结果。
癌症免疫治疗: 癌症免疫治療
根据这项次要目标的设计，研究团队对同一个照射病灶进行治疗前和治疗中的配对活检，治疗中活检的时间在序贯组为完成SBRT后1周内免疫治疗开始前、在同步组为完成SBRT和一周期ICB后1周内。 “这些发现提供了一个简单的生物标志物来预测免疫治疗的反应/不反应，他们支持ERRA作为治疗靶点，”Flaherty说。 免疫藥物也常搭配化學治療使用，對於部分病人反應非常好，腫瘤大幅縮小，甚至少數個案腫瘤完全消失。 若無上述的變化，且對免疫治療維持良好反應者，通常會建議持續使用 1 ~ 2 年。 但考量癌末病人希望尋求一線生機，也讓醫院有機會研究，因此以特管方式管理，病人需要自費。
进行这些分析所需的先进技术也限制了这些生物标志物在某些临床场景中的适用性。 尽管肿瘤的遗传景观可有助于决定抗肿瘤免疫的能力，但免疫微环境可能会反过来影响肿瘤的遗传进化 （Jamal-Hanjani 癌症免疫治疗2025 et al., 2017） （图3）。 在早期未经治疗的肿瘤中存在的各种免疫逃逸机制可能通过影响新生抗原和抗原呈递对进化中的肿瘤施加选择性压力 （Rosenthal et al., 2019）。
癌症免疫治疗: 研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 – 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。 细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; 癌症免疫治疗2025 Sun et al., 2019）。 IrAEs包括70多种不同的病理，影响几乎所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统及皮肤系统（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 尽管患者的病理严重程度不一致，但免疫相关的不良反应可能很严重，甚至在某些情况下是致命的（Wang et al., 2018a）。
- 随着医学的发展，科学家们逐渐意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器，癌症免疫疗法也由此应运而生。
- 尽管如此，基于信号在肿瘤免疫反应中的作用，已构建了将抑制信号通路与ICB结合起来加强应答的理论基础，这将在本综述后面详细讨论。
- 然而，许多这些临床试验并非根据抗PD治疗的基本原则设计，其中一些甚至可能损害抗PD治疗的效果。
- 总体而言， 人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。
- 比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。
- 联合用药成为大癌种治疗的趋势，但用到多种药物，意味着药物副作用可能更大。
CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR -T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。 临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。 类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。 另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。
癌症免疫治疗: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
妙佑医疗国际是一个非营利组织，所有网络广告收入均用于帮助实现我们的使命。 尽管每年有新增癌症病例数，但总体癌症的发病率和死亡率是在走下坡路。 除了上面介绍的几类免疫疗法，日本还有很多其他的抗癌新技术，比如火遍癌友圈的硼中子俘获疗法，溶瘤病毒，质子重离子等等。 但在腫瘤內部的巨噬細胞，即使吞下癌細胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細胞，反而會讓 T 細胞失去功能，甚至還會反過來守衛腫瘤，就像是被癌細胞招降一樣。 例如：有一種稱為殺手 T 細胞（Cytotoxic T cell）的免疫細胞，會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞，沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。 他們破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。
癌症免疫治疗: 免疫治療的副作用
一项临床前研究表明，PD-1/PD-L1抑制确实增强了T细胞的糖酵解活性。 乳酸通过单羧酸转运蛋白（尤其是MCT4）被输送到癌细胞外环境，导致了酸性的TME。 癌症免疫治疗 在过去十年中，有氧糖酵解（aerobic glycolysis）和由此形成的酸性TME都被证明，对T细胞介导的抗肿瘤免疫响应以及肿瘤浸润髓细胞的活性有很大的影响。 癌症免疫治疗2025 举例来说，2015年发表的2篇Cell证实，受肿瘤细胞葡萄糖消耗率较高的影响，肿瘤浸润淋巴细胞的mTOR活性、激活T细胞核因子（NFAT）信号以及糖分解能力降低了，这导致了抗肿瘤效应分子生产受损。
癌症免疫治疗: 肺癌专家吴一龙：不否认免疫治疗是“抗癌神药”，但它有致命弱点
在这项最新研究中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。 他们发现，肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤。 免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。 说到癌症这种疾病，可以说是人人谈之色变，癌症以其高死亡率，高危险性，还有难以治愈等问题成为了所有人心头的梦魇。 癌症的治疗，在很多人的眼中也无非是手术，放疗，化疗，三种治疗方式。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫治疗
免疫正常化的概念特别强调了这一重要性：鉴别出在肿瘤进展期间产生的特定免疫应答缺陷或功能障碍，从而开发出特异性校正这些缺陷以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略。 癌症免疫治疗2025 尽管免疫正常化策略的最终结果可能导致免疫应答升高，但应在有限范围内瞬时波动，并且理论上不应对正常器官/组织造成永久性损伤。 在免疫正常化疗法期间这种“受控的”免疫应答升高可能是由于在正常反馈调节下的免疫应答。 虽然在某些情况下，接受抗PD治疗的患者也会出现严重的免疫相关副作用，但这些患者可能属于易感人群或处于炎症或自体免疫性疾病的“亚临床”状态，抗PD治疗成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。
癌症免疫治疗: 癌症治疗的新靶标——巨噬细胞
癌症疫苗的研究经历了许多失败，当前CAR-T以及双特异性T细胞结合剂等产品的成功在一定程度上验证了癌症疫苗原理的可行性。 然而如何优化cCD1交叉呈递以及通过何种方式测量疫苗接种患者体内交叉引发的肿瘤反应性T细胞是有待解决的问题。 其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。 这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。 在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×1010个细胞。 在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。
癌症免疫治疗: 研究数据格外亮眼！
环氧化酶2（COX2）在许多癌症中过表达，与TME中的免疫抑制以及高水平的PGE2产生密切相关。 大量研究表明，抑制PGE2的产生及其信号级联可以改善抗肿瘤免疫反应的多个方面。 举例来说，选择性COX2抑制剂celecoxib在与PD-1抗体联合使用时诱导了协同抗肿瘤免疫反应。 其中，选择性PGE2受体4（EP4）拮抗剂grapiprant正被评估作为单药或联合Keytruda，用于治疗非小细胞肺腺癌或微卫星稳定的结肠直肠癌患者。 研究显示，通过补充精氨酸刺激T细胞和NK细胞的细胞毒性以及效应细胞因子的产生，结合PD-L1抗体治疗显著增强了抗肿瘤免疫响应，且延长了骨肉瘤小鼠的生存期。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫治疗研究进展
同步SBRT+ipi/nivo治疗显著上调抗原提呈、干扰素反应、IL-6/JAK/STAT3、细胞因子和趋化因子炎症信号、效应T细胞功能等免疫相关通路。 相应的，间质细胞评分（ESTIMATE算法）、免疫细胞评分（xCell算法）在同步SBRT+ipi/nivo治疗组均显著增加。 分析还显示，同步SBRT+ipi/nivo治疗显著降低剩余肿瘤细胞的增殖活性，而单独SBRT治疗后剩余肿瘤细胞的增殖活性未见减弱。 最主要的调节因子，ESRRA(雌激素相关受体α)，在许多类型的免疫治疗耐药肿瘤中被激活。 抑制ESRAA通过抑制能量代谢和激活两种涉及不同类型免疫细胞的免疫机制来杀死肿瘤。
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Γ・ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。 像开篇介绍的M女士，近期正在日本接受树突细胞疫苗的治疗，整个疗程需要注射7次，每次注射就和我们打疫苗一样，几分钟完成。 日本的细胞免疫疗法属于日本厚生劳动省（类似国内卫生部的单位）颁布的再生医疗法中，第三类治疗形式批准用于临床的辅助性治疗。
相比传统靶向治疗必须针对性地寻找靶点，并且其产生的毒性不可忽视，对于没有突变的肿瘤细胞无效，肿瘤免疫则不会，它是通过提高自身免疫系统从而杀死肿瘤细胞。 同时，肿瘤免疫治疗相比化疗等常规的治疗手段，其副作用发生频率、严重程度都有都有明显改善。 除了以上方法，在CAR结构中使用的共刺激域也被证明能够决定CAR-T细胞产品的代谢适应度和持久性。 除高葡萄糖消耗外，一些肿瘤以高谷氨酰胺消耗来满足癌细胞的代谢需求。 肿瘤细胞中增加的谷氨酰胺回补（glutamine anaplerosis）导致了氨释放增加；而暴露在氨中可以激活邻近细胞的自噬，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）。
癌症免疫治疗: 幻灯
共刺激和共抑制受体及其相关代谢途径之间存在复杂的相互作用，会对抗肿瘤免疫产生影响。 癌症免疫治疗2025 癌症免疫治疗 在调节共刺激或共抑制受体的情况下，调节T细胞代谢如何影响免疫功能，以及如何调节这些过程以实现临床效益仍有待研究证实。 共刺激信号通路在T细胞激活、分化、效应功能与生存中起着至关重要的作用。
癌症免疫治疗: 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？
目前在临床上，PD-1抑制剂免疫治疗的使用主要受PD-1/PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷和肿瘤微卫星不稳定性的影响。 免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗的肿瘤免疫治疗策略已成为肿瘤学研究的前沿。 然而，单独使用PD-1抑制剂的总体泛癌缓解率仅为20%，而联合放射治疗则将缓解率提高到40%。 临床上把驱动基因阴性的病人分成三种类型，每一种都有不同免疫治疗组合方法。 癌症免疫治疗 联合用药成为大癌种治疗的趋势，但用到多种药物，意味着药物副作用可能更大。 值得振奋的是，日本研究人员采用国际上热门的ＷＴ1抗原肽专利技术，可适用大部分实体肿瘤的治疗。
尽管如此，如上所述，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其它免疫细胞的组分 。 PD-1也可在某些髓样细胞上表达，髓样腔室的改变可导致炎症细胞涌入各种远处的组织/器官，引起器官损伤（Nam et al., 2019; Strauss et al., 2020）。 比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。 除了宿主体内固有的因素（包括肿瘤特异性的和全身性的）外，宿主外部因素（暴露组）也可能影响肿瘤生物学和患者对包括ICB在内的疗法的应答。 简单来说，暴露组就是包括健康和疾病的所有非遗传决定因素 （Wild., 2012）。
癌症免疫治疗: 癌症免疫疗法
但免疫系統也存在盲點，因為癌細胞是從正常細胞突變而來，可以欺騙免疫淋巴細胞﹐令免疫系統未能及時偵測，又或因為各種原因，免疫系統反應不足以殺死癌細胞。 人體免疫系統由白血球、免疫細胞以及免疫系統組織等器官所組成，一個免疫系統健全的身體，有能力偵測並殺死細菌、病毒以及異常細胞，包括癌細胞。 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系()，我们将立即进行删除处理。
这样长期形成的免疫逃逸机制，能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击，肿瘤快速增殖。 此外，人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少，并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原，使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除，数量进一步减少。 因此，提高提高T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进“T淋巴细胞受体”，因而产生了这两种细胞免疫治疗技术：TCR-T和CAR-T。 然而，肿瘤细胞表面完全没有PD-L1的表达，就无法使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗吗？ 临床上仍有10%左右的患者，即使没有PD-L1的表达也对该疗法存在疗效。 癌症免疫治疗 周鹏辉教授介绍道，这是因为在TEM中，肿瘤完全压制了T细胞的免疫反应，因此不需要PD-L1的表达，然而，我们使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗也可进一步增强T细胞的效应能力，起到抗肿瘤的功效。
该疗法将用于25岁或以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者无法通过现有的抗癌药物治愈。 2019年2月11日，据Japanese times（日本时报）报道，日本卫生部专家小组批准了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）“Kymriah”癌症治疗的生产和销售。 日本政府卫生部门对于免疫细胞治疗也积极支持，因此临床上出现了大量创新疗法及成功的案例，也因此积累了丰富的临床辅助治疗经验。 腫瘤可能分泌激素，讓周圍的殺手 T 細胞無法靠近；或是腫瘤特化的血管，除了向外竊取養分之外，還會誘導殺手 T 細胞凋亡。 在腫瘤內部，也存在各種免疫細胞，只是大多數已經「轉性」，不具有攻擊性，有些甚至已「倒戈」，反而當起癌細胞的保鑣。 癌症免疫治疗2025 癌症 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。
癌症免疫治疗: 肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因
的确，放射治疗可以激活抗肿瘤免疫反应，联合放射治疗已成为提高PD-1抑制剂免疫治疗效果的重要途径之一。 癌症免疫治疗 然而，放射治疗和CTLA-4抑制剂的联合治疗只有少数患者有应答反应。 从理论上讲，放射治疗对“冷肿瘤”患者比“热肿瘤患者更有利，因为放射治疗可能会破坏现有的CD8+T细胞。 此外，放疗还可通过CD8+T细胞等循环免疫细胞，促进肿瘤中PD-L1的表达，并激活STIE的活性。