將利用此改變溶劑自噴霧乾燥獲得之分散體的性質(例如，密度)與依照本揭示內容利用本文所述溶劑(例如，水作為非揮發性溶劑)製備之分散體的性質對比，且可實施評價以確定該溶劑變化是否有利，例如，若此變化可提升期望性質(例如，提高體積密度)，則該變化可為有利的。 亦以類似方式，例如，藉由對比所得產物與利用本文所述量之本文所述溶劑(例如，1%之水作為非揮發性溶劑)生成之產物來評價所用數量之給定溶劑(例如，水作為非揮發性溶劑)。 非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、甲苯、DMSO、DMF、及水。 溶劑之選擇至少一定程度上取決於溶劑中組份(例如，藥物或其他治療劑)之溶解性及/或該組份(例如，官能團)與特定溶劑之反應性。 本文所用術語「非揮發性溶劑」係指在1 atm下具有大於80℃之沸點的液體。 在其中VX－950正在經噴霧乾燥或經受流化噴霧乾燥之其他實施例中，較佳溶劑包括二氯甲烷、丙酮及水之混合物。
- 將利用此升高溫度自噴霧乾燥獲得之分散體的性質(例如，密度)與依照本揭示內容(例如，出口溫度為25℃)製備之分散體的性質對比，且可實施評價以確定溫度變化是否有利，例如，若此變化可提升期望性質(例如，提高體積密度)，則該變化可為有利的。
- 二氯甲烷：丙酮：非揮發性溶劑(例如，水)之示例性重量百分比係75：24：1。
- 較佳的溶劑包括彼等可溶解VX－950及聚合物(當存在時)及/或表面活性劑(當存在時)者。
- 在某些較佳實施例中，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約1%至約5%之水)。
- 該量通常為約99%或更少，且較佳為約80%或更少，例如，約75%或更少、約70%或更少、約65%或更少、約60%或更少、或約55%或更少。
- SLS(例如，Sigma或Fischer藥廠)及維他命E TPGS為較佳。
- 接下來，可將投藥劑量或頻率、或二者減少至(例如)原投藥劑量或頻率之約1/2或1/4或更少，視病狀而變，直至維持病況好轉之水平，當該等病狀已減輕至期望水平時，應停止治療。
在某些實施例中，水係作為以自約0.1重量%至約20重量%(例如，自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自約1%至約10%)存於溶劑中之組份存在。 在某些實施例中，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。 腎上腺皮質類固醇2025 腎上腺皮質類固醇 如請求項11之方法，其中該溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0%至約5%之水。 亦應理解，對任一特定患者之具體劑量及治療方案應端視多種因素而定，該等因素包括：所採用具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄速度、藥物組合、及治療醫師之判斷及接受治療之特定疾病的嚴重性。 活性成份之量亦應視所述特定化合物及組合物中額外抗病毒劑之存在或不在及性質而定。 按照較佳實施例，將本發明之組合物調配成供投與哺乳動物(較佳為人類)之藥物。
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在某些實施例中，小於10%之負載可導致輕質或多孔分散體或低體積密度及不可接受之長運行時間。 腎上腺皮質類固醇2025 一般而言，固體含量之上限受製於所得溶液之黏度(例如，抽運能力)及溶液中各組份之溶解性。 一般而言，溶液之黏度可決定所得粉末產物中顆粒之大小。
圖4-3及圖4-3為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第四實施例之一個實施例之示意圖，且圖4-3為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖。 在圖式中，1為第一谷摺疊部分、2為第一山摺疊部分、3為含藥物層、4為接著劑層、L1為第一基線、L2為第二基線、10為離型襯墊，且50至53為經皮吸收製劑前驅體。 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑；及b)對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含VX-950及該纖維素聚合物之固體非晶形分散體。
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可以與用於測試溶劑之所述方式類似的方式測試適用於本揭示內容之候選表面活性劑(或其他組份)及候選數量。 表面活性劑(例如，SLS或維他命E TPGS)之量可佔固體分散體總重量之介於約0.1%至20%之間。 較佳地，該量係自約1%至約20%、約1至約15%、約1至約10%，更佳為自約1至約5%，例如，約1%、約2%、約3%、約4%、或約5%。 溶劑之去除可能需要後續乾燥步驟，例如，塔盤乾燥、流化床乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃)、真空乾燥、微波乾燥、旋轉鼓式乾燥或雙錐形真空乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃或更低)。 所得分散體可(例如)具有約0.25至約0.50(例如，約0.35至約0.45，如約0.37或約0.41)之體積密度。 所得分散體可(例如)具有約35至約55(例如，約40至約50，如約43或約47)之d50。
- 第一級實驗室暫停進行國際性檢測資格，但可對在其所在國產 生的檢體進行初步檢測，檢測為陽性的a瓶檢體必須經國際奧會承認 的檢測實驗室再確認，b瓶檢體必須送交國際奧會承認可確認a瓶檢體 的實驗室分析鑑定。
- 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑，以形成該藥物與溶劑之混合物；並對該混合物實施噴霧乾燥以獲得非晶形藥物產物，其中該藥物包括VX-950。
- 在本揭示內容之替代實施例中，該醫藥包裝進一步包括一種或多種本文所述額外藥劑。
- 患者包使得藥劑師可將較大患者用藥量分成若干份供給患者，其優於傳統處方之處為患者總是能夠接近患者包中所含封裝插頁，但其在傳統處方中卻常常丟失。
- 可在較低粉末及排氣溫度下完成乾燥，進而在以較高熱效率獲得產物的同時改良產物品質。
- 在某些實施例中，表面活性劑之量係佔固體分散體總重量之至少約0.1%，較佳為至少約0.5%，且更佳為至少約1%(例如，約1%)。
適宜揮發性溶劑之實例包括彼等單獨或與另一共溶劑之組合可溶解或懸浮該藥物者。 在某些較佳實施例中，該溶劑或溶劑組合可完全溶解該藥物。 經皮吸收製劑前驅物 腎上腺皮質類固醇 本發明係關於一種用於獲得例如以較高水準同時實現藥物之保存穩定性及藥物之皮膚滲透性之經皮吸收製劑之經皮吸收製劑前驅體。 如請求項20之方法，其中該水溶性或部分水溶性聚合物 係纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙二醇；聚乙烯醇；丙烯酸酯；或環糊精或其共聚物和衍生物。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之數量應端視所治療受試者及特定投與方式而變化。 典型的製劑將包含自約5%至約95%之活性化合物(w/w)。
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由於某些化合物(例如，VX－950)之反應性，本揭示內容中用於製備含有此化合物之進料溶液之數種聚合物中所用或作為聚合物之較佳聚合物不包括聚乙二醇(例如，PEG 8000)(即，不包括具有游離羥基部分之聚合物)。 與不存在聚合物時在等同條件下儲存的固體分散體相比，聚合物可使固體分散體之穩定性(例如，當在4℃下或室溫下儲存時)提高至少約10%(例如，至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%)。 在某些較佳實施例中，溶劑混合物係揮發性溶劑或諸如二氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水或冰醋酸等非揮發性溶劑的組合。 舉例而言，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。 作為另一實例，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮及自約1%至約5%之水)。 二氯甲烷：丙酮：非揮發性溶劑(例如，水)之示例性重量百分比係75：24：1。
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4)乾燥顆粒係藉由旋風分離器藉助慣性自過程氣體分離並將其收集於聚乙烯袋中。 隨後過濾出該過程氣體中之微細顆粒並冷凝以去除加工溶劑。 9)安裝噴霧系統SK－MFP壓力噴嘴並測試其是否可藉助平衡溶劑進行適當地噴霧。 (亦可使用噴嘴48/21、50/21或52/21)。 4)將VX－950藥物填充至主要的溶液反應器中(參照表1)。
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儘管較佳將本文所提供各片劑形式調配成口服製劑，但可獲得其他調配物。 舉例而言，可將按照本文所述製備之固體分散體直接壓成一劑型。 在某些實施例中，在壓縮之前，將該分散體與一或多種賦形劑摻合在一起。 作為一個實例，關於直接壓縮VX－950之詳細說明提供於在2006年12月22日提出申請且標題為DIRECTLY COMPRESSED DOSAGE 腎上腺皮質類固醇2025 FORMS之臨時申請案中，其代理檔案號為19079－017P01。 可(例如)藉由改變下列參數中一個或多個來最佳化粒度分佈及密度(例如，體積密度及/或振實密度)：出口溫度及進料壓力。
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舉例而言，向包含揮發性有機溶劑之溶劑系統中添加冰醋酸或水可提供較不使用冰醋酸或水時所產生顆粒更大及/或更緻密的顆粒。 較大及/或較緻密顆粒可具有改良流動性，此為顆粒之下游調配(例如，調配成口服劑型，如片劑或膠囊)所需。 腎上腺皮質類固醇 在某些實施例中，該溶劑系統提供在至少約5秒、至少約7秒、至少約10秒、至少約12秒、至少約15秒、至少約20秒或更長時間後固化的顆粒。 一種醫藥組合物可藉由對包含藥物(例如，VX－950)、適宜聚合物及適當溶劑系統之混合物實施噴霧乾燥來獲得。 噴霧乾燥係一種涉及含有(例如)固體及溶劑之液體混合物霧化及溶劑去除的方法。
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在某些實施例中，涉及噴霧乾燥之製程可於超臨界流體(包括二氧化碳或二氧化碳之混合物)存在下實施。 在某些實施例中，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約1%至約5%之水)。 在某些實施例中，該聚合物係兩種或更多種聚合物之混合物(例如，2種纖維素聚合物(如，HPMC及HPMCAS)之組合)。 腎上腺皮質類固醇2025 在某些較佳實施例中，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約1%至約5%之水)。 在某些實施例中，該聚合物係兩種或更多種聚合物之混合物(例如，2種纖維素聚合物(如HPMC及HPMCAS)之組合)。 在某些實施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑系統中之組份。
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或者，本發明之組合物包括如本文所述之另一額外藥劑(例如，以提供組合治療)。 每一組份可以個別組合物、組合組合物、或以單一組合物存在。 舉例而言，在低pH環境(例如，胃液(如，禁食胃液)或SGF(如，禁食SGF)中，相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)可溶解，變為過飽和並隨後結晶。 腎上腺皮質類固醇 該聚合物或數種聚合物可在此等或類似條件下或在儲存含有該化合物之組合物期間防止或減少該化合物結晶。