此役元就以千餘寡兵大破強鄰，名震安藝，亦被後世稱為西國桶狹間之戰，而安藝武田氏則隨之衰落。 1563年（永祿5年），長男毛利隆元在備後國與當地國人眾和智誠春見面后突然急病逝世，對元就造成不少打擊，有傳隆元被下毒暗殺，元就命令和智誠春及隆元心腹赤川元保自盡以示負責。 長期臣服于大内氏之下，亦為大内氏立下功勞的元就備受大内義隆的信任，大内義隆將大内氏家老重臣内藤興盛之女收為養女，並許配給曾在山口擔任人質的元就長子毛利隆元，以此強化大内和毛利的關係。 在這過程中，不但實質上控制了原屬其他家族的領土和經濟資源，還進一步使過繼子的家臣過渡為本家的直屬家臣，達到招攬人才的目的。 1563年（永祿5年），長男毛利隆元在備後國與當地國人眾和智誠春見面後突然急病逝世，對元就造成不少打擊，有傳隆元被下毒暗殺，元就命令和智誠春及隆元心腹赤川元保自盡以示負責。
戰後元就將安藝武田氏旗下的川內警固眾加以組織化，後來成為了毛利水軍的基礎。 1551年（天文20年），大內義隆被家臣陶晴賢推翻（大寧寺之變），大内義隆及嫡子龜童丸被弑，陶晴賢不欲負上謀反的罪名，因此向豐後國大友氏過繼大友晴英到大内氏[20]，改名大内義長繼承大内氏以作傀儡[21]。 毛利元就一直對陶晴賢的謀反行動不置可否[22]，待義隆死後元就先發制人，出兵攻擊平賀氏的頭崎城及大内氏的槌山城，元就出兵支援平賀氏宗家的平賀廣相奪回被大内義隆指派、來自小早川氏的平賀隆保所佔據的平賀氏家督位置，平賀隆保走投無路下自盡[23]。 然而毛利氏仍然未公開跟陶晴賢決裂，石見國吉見氏家督、大内義興女婿吉見正賴首先宣佈討伐陶晴賢，並聯絡元就共事。
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毛利氏爲了進入北九州的門戶——豐前門司城多番和大友氏作戰，並且和古處山城的秋月種實結盟，又策反臣屬大友氏的立花山城城主立花鑑載和寳滿山城城主高橋鑑種，經過權衡得失之後，毛利元就決定與大友軍和解，撤兵返回中國地方平定大内氏和尼子氏的殘餘勢力。 毛利元就線上看 毛利放棄了九州的領土，把大友宗麟一直無法攻佔的門司城讓出，最後毛利軍擊敗了受大友氏援助入侵周防的大內輝弘。 雖然多個出雲國的城堡被尼子軍攻佔，但毛利軍成功守住險要月山富田城。 據説毛利元就非常重視家臣團的團結及對毛利主家的忠誠，曾經有一位家臣膝部中了毒箭，傷口化膿有斷腿之虞，毛利元就聽説后二話不説便俯下身來，吸啜家臣腿上傷口的毒液和膿水，再將之吐出。 此段亦為後世創作，原故事典型為戰國時代將軍吳起為士兵吸毒膿的故事，所謂謀將亦出自陰徳太平記、吉田物語等非史實創作，三折箭亦為中國故事日本版。
- 後來毛利家亦招攬了生城山天野氏及有著殺父之仇的原武田氏家臣熊谷氏，確保了安藝國盟主的地位。
- 在這制度之下，毛利元就還重新分配家臣輔助兒子，如口羽通良、熊谷信直、杉原盛重轉爲吉川元春的重臣，乃美宗勝、清水宗治、兒玉就方為小早川隆景的部下。
- 1563年（永祿5年），長男毛利隆元在備後國與當地國人眾和智誠春見面後突然急病逝世，對元就造成不少打擊，有傳隆元被下毒暗殺，元就命令和智誠春及隆元心腹赤川元保自盡以示負責。
- 爲了加強計謀的效果，元就指示擔任自己家臣、嚴島對岸的櫻尾城城主桂元澄寫信予陶晴賢以報父仇為名[29]暗通陶晴賢，願擔任陶軍內應，配合其攻打嚴島云云[30]。
- 尼子晴久稍后親率尼子大軍經石見進入安藝，並得到毛利氏舊盟吉川氏加入，在吉田郡山城附近的風越山佈下本陣。
- 1555年（天文24年），陶晴賢不顧重臣弘中隆兼等反對決意親征嚴島，弘中隆兼等人主張應從陸路攻打毛利氏[28]。
- 雙方主力在嚴島交戰（嚴島之戰），毛利元就、隆元和元春三父子乘著暴風雨登陸嚴島，並乘夜翻越博弈尾突襲駐扎在山坡下塔之岡的陶軍，另一方面小早川隆景及兒玉就方等率領毛利水軍和村上水軍包圍嚴島對開海面，並消滅大内氏的屋代島水軍三浦房清等，陸上的陶軍被毛利軍夜襲而一片混亂，潰不成軍。
其一生出奇謀無數，早年甚至有明朝人士朱良范在日本，曾為元就觀卜面相，稱讚元就說此人有唐宗宋祖之相，不可小覷。 毛利元就線上看 而元就的敗績也是很少的，日本人統計出來只有5場，而無論是5/48，還是5/200，這在日本戰國的失敗率都是相當小的。 無疑可說毛利元就為日本第一常勝將軍，就算是武田信玄或上杉謙信，亦無法與之相較。
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最終僅得4000士兵的毛利元就擊敗了5倍於己、號稱二萬大軍的陶晴賢，陶晴賢本人則一路奔逃到陶軍登陸地大元浦，他眼見海面盡是毛利水軍，自覺無路可逃便自盡了斷[33]。 經此一役，毛利氏加緊進攻大内氏領地，確立了橫跨周防、安藝兩國的霸權。 1550年（天文19年），三年後元就為免除後患，委派旗下的國人眾熊谷信直[13]、天野隆重就將吉川興經及其子吉川千法師殺害[14]。 另外，元就亦介入安藝國人眾小早川氏的繼承人問題，當時小早川氏分爲竹原小早川氏和沼田小早川氏，竹原小早川氏家督興景病亡無嗣，元就先把三子德壽丸送往竹原繼承竹原小早川氏[15]，得到手島景繁及磯兼景通等竹原家家臣支持。 沼田小早川氏家督小早川正平在月山富田城之戰陣亡[16]，當時小早川正平長子小早川繁平雙目失明並不適合繼任家督，元就計劃讓隆景迎娶正平之女，並繼承沼田家，一統兩家小早川。 爲此元就重施故技拉攏沼田家家臣，如乃美宗勝、椋梨弘平、梨子羽宣平、國貞景氏，但也有部分小早川氏家臣反對，在親毛利派的沼田家臣協助下，反對派的田坂全慶、土倉秋平、近宗長平被殺，小早川氏落入毛利氏的控制下，小早川繁平隱居讓渡家督予德壽丸[17]，兩小早川氏重新統一。
可是這時候，毛利氏卻公開向陶晴賢斷交，並繼續攻打原屬大内氏控制的安藝國西部。 1555年（天文24年），陶晴賢不顧重臣弘中隆兼等反對決意親征嚴島，弘中隆兼等人主張應從陸路攻打毛利氏[28]。 陶晴賢得到屋代島水軍的援助，全軍分乘500艘船隻渡海攻打嚴島宮尾城[28]。 毛利元就在此時成功爭取到瀨戶内海海賊眾的三家村上水軍[32]加入，據説當毛利元就求助村上水軍時，只要求村上水軍借出船隻一日時間搭載毛利士兵往嚴島。 毛利元就線上看2025 毛利元就線上看2025 毛利元就線上看2025 雙方主力在嚴島交戰（嚴島之戰），毛利元就、隆元和元春三父子乘著暴風雨登陸嚴島，並乘夜翻越博弈尾突襲駐扎在山坡下塔之岡的陶軍，另一方面小早川隆景及兒玉就方等率領毛利水軍和村上水軍包圍嚴島對開海面，並消滅大内氏的屋代島水軍三浦房清等，陸上的陶軍被毛利軍夜襲而一片混亂，潰不成軍。
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1540年（天文9年），尼子晴久率領三萬大軍入侵吉田郡山城，兵分兩路進攻毛利氏。 先鋒由尼子氏精銳部隊新宮黨擔當，尼子國久為大將經備後進入安藝，毛利元就向姻親宍戶氏求援，宍戶氏及深瀨氏部隊[6]在可愛川附近以投石戰術截擊新宮黨，尼子國久敗走。 毛利元就線上看 尼子晴久稍后親率尼子大軍經石見進入安藝，並得到毛利氏舊盟吉川氏加入，在吉田郡山城附近的風越山佈下本陣。 毛利元就線上看 毛利元就徵召全境領民加上原有的3000兵準備籠城戰死守，並向大内氏及附近安藝國人眾求援。
所謂的「毛利兩川」制度是元就讓次子元春繼承山邊的吉川家和三子隆景繼承海邊的小早川家的家業，使之輔佐毛利宗家（毛利隆元的子孫）。 例如：北條氏相模的「相模之獅」北條氏康便把三子氏邦送往藤田氏、次子氏照送往大石氏，甚至把幼子氏秀送往越後上杉謙信處，圖謀繼承上杉氏；土佐的長宗我部國親把二子親貞送往土佐吉良氏、三子親泰送往香宗我部氏；還有東北陸奧的伊達氏更是政略婚姻同盟與周圍大名結成姻親。 元就踏入晚年身體開始衰弱，曾經找足利義輝醫師曲直瀨道三治療，並且成功康復。 最終1571年（元龜2年）6月14日在吉田郡山城病逝，死因可能是衰老或食道癌[35]。 翌年派兵攻打尼子軍的白鹿城，毛利軍攻佔了白鹿城之後基本上將月山富田城包圍起來，對尼子氏來説白鹿城的失陷等於月山富田城已無屏障，大批國人眾被逼降服於毛利氏之下。
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因而安心地向安藝武田氏發動攻擊，首先是向佐東銀山城進軍，毛利元就跟隨戰鬥，城主武田信實逃離佐東銀山城，一度前往若狹國，後來成為了尼子氏家臣。 1523年（大永3年），元就支援尼子經久攻打安藝國中支持大內氏的藏田氏（藏田房信），是為鏡山城之戰，元就用計誘降敵將藏田直信開城進而攻陷鏡山城[3]，因此威名大振，卻也讓尼子氏備感威脅，毛利幸松丸在此戰之後，以9歲幼齡病逝，最終家臣推舉元就為毛利家的繼承人。 1565年（永祿8年），毛利軍對月山富田城開始進行包圍，第一次包圍被尼子軍擊退。 同年9月進行第二次包圍，期間成功散佈謠言云尼子氏家老宇山久兼已和毛利氏内通，義久盡信傳言，將負責處理兵糧的宇山久兼斬首處死[4]。 毛利軍經過長時間的包圍下，城內開始缺糧，城中開始以粥代飯，陸續出現投降的士兵。
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尼子晴久稍後親率尼子大軍經石見進入安藝，並得到毛利氏舊盟吉川氏加入，在吉田郡山城附近的風越山佈下本陣。 毛利元就徵召全境領民加上原有的3000兵準備籠城戰死守，並向大內氏及附近安藝國人眾求援。 基於劣勢，毛利軍採取游擊戰減少士兵傷亡，竹原小早川氏及駐扎在豐島的大內氏杉隆相部隊亦與毛利氏聯合抵抗，尼子勢亦把本陣轉移至青光山[7]。 戰事由8月初持續到11月底，他們終於等到大內氏援軍，在陶隆房率領1萬士兵支援下，毛利氏和大內氏部隊成功突襲尼子本陣，斬殺高尾久友，尼子氏戰況危急，原來反對尼子晴久出兵的尼子久幸[8]不惜犧牲己命，掩護晴久撤退，結果被毛利氏中原善左衛門所殺[9]。 毛利和大內的襲擊成功迫使士氣低落的尼子軍撤退，毛利家確立了安藝國的勢力。
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安藝毛利氏在西討大內氏、北伐尼子氏、南征大友氏的努力下，從安藝國地方國人眾小勢力最終發展成統治中國地方安藝、周防、長門、石見、出雲、隱岐、伯耆、備中、備中、伯耆，還染指北九州大友家勢力的筑前、豐前等10個分國的勢力，領地石高接近120萬石，成為西日本強大的勢力之一。 他以離間計調略敵對臣下聞名，後人稱其為「謀將」、「謀神」、「智將」、「西國/中國第一智將/頂尖的謀將」。 毛利元就線上看 與出雲的尼子經久、備前的宇喜多直家被稱為「中國三大謀將」。 用兵方面毛利元就，根據各種文書的統計，其一生合戰次數超過200次，這在戰國時代是相當少見的。
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1516年（永正13年），長兄興元亦死於酒精中毒，興元稚子幸松丸繼任家督，多治比(毛利)元就以二十歲之齡擔任後見役家老。 翌(1517)年倒戈尼子氏後積極拓展勢力範圍的安藝武田氏當主武田元繁趁勢進攻，率領5千大軍攻打吉川氏的有田城。 吉川氏向毛利氏求援，元就代替侄子幸松丸為陣代出兵救援，亦為元就的初陣。 元就先以奇襲討死武田氏先鋒熊谷元直，後誘使亟欲復仇的武田元繁至占有地利的右打川交戰，並在亂戰中將其射殺；潰敗的武田軍稍後試圖發動夜襲，卻又被早有準備的元就擊敗[1]（有田中井手之戰）。
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然而毛利氏仍然未公開跟陶晴賢決裂，石見國吉見氏家督、大內義興女婿吉見正賴首先宣佈討伐陶晴賢，並聯絡元就共事。 毛利元就線上看 可是這時候，毛利氏卻公開向陶晴賢斷交，並繼續攻打原屬大內氏控制的安藝國西部。 毛利元就透過婚姻外交結盟[18]、軍事援助[19]及過繼等手段，把毛利氏勢力逐漸伸展至整個安藝國，甚至接受大內氏的命令進入臨近的備後國，攻打親尼子氏的備後國人眾江田隆連、杉原理興等。 當時，中國地方西有盤踞周防、長門的大內義興、大內義隆父子，北有狼臥出雲、伯耆的尼子經久、尼子晴久祖孫。
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簡而言之，現今的三矢之訓是虛構的，最明顯是在日本出現三矢之訓故事之前，中國已經有類似版本的教子故事，分別有吐谷渾阿柴教子的版本（南朝宋紀作阿柴，魏書作阿豺）和蒙古成吉思汗版本。 及後，毛利元就假意答應讓出石見銀山的管理權，方能讓本城常光倒戈投降，但本城一族隨即遭到毛利氏誅殺，銀山落入毛利氏手中。 本城常光的死令不少一度轉投毛利氏的石見、出雲國人眾，如福屋隆兼、三澤為清、三刀屋久祐等重投尼子氏。 毛利元就線上看2025 首先，毛利元就偽造一封書信，刻意洩露給陶晴賢知道，信中涉及毛利氏跟陶晴賢得力家臣江良房榮聯絡，並且得到江良房榮答應擔任內應。 時為1554年，經過兩次精心策劃的反間計，元就成功削弱了大內氏和尼子氏。
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而元就的败绩也是很少的，日本人统计出来只有5场，而无论是5/48，还是5/200，这在日本战国的失败率都是相当小的。 無疑可说毛利元就為日本第一常勝將軍，就算是武田信玄或上杉謙信，亦無法與之相較。 上杉谦信一生38战23胜4败11平，武田信玄一生54战37胜8败9平，整體質量無法跟元就相比。 1557年（弘治3年），出兵攻打大內氏（防長經略），接連擊敗或降服大内氏的國人眾，如杉隆泰、椙杜隆康、山崎興盛、江良賢宣等，包圍長門且山城，大内氏家老内藤隆世[34]以毛利氏許諾保全大内義長性命為條件開城投降後切腹自盡，但毛利氏仍強逼義長自盡，大內氏宣告滅亡。 爲了加強計謀的效果，元就指示擔任自己家臣、嚴島對岸的櫻尾城城主桂元澄寫信予陶晴賢以報父仇為名[29]暗通陶晴賢，願擔任陶軍内應，配合其攻打嚴島云云[30]。
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透過這兩次事件毛利氏控制了吉川氏及小早川氏，確立了毛利兩川體制，吉川氏鄰近出雲國和石見國，小早川氏則握有水軍且位處安藝國東南，兩家直接併入毛利無疑大大增強毛利氏的實力。 毛利元就透過婚姻外交結盟[18]、軍事援助[19]及過繼等手段，把毛利氏勢力逐漸伸展至整個安藝國，甚至接受大内氏的命令進入臨近的備後國，攻打親尼子氏的備後國人眾江田隆連、杉原理興等。 当时，中國地方西有盤踞周防、長門的大內義興、大內義隆父子，北有狼臥出雲、伯耆的尼子經久、尼子晴久祖孫。 然而在他領導下，首先以統一安藝國內的勢力，以女兒五龍局嫁予宍戶隆家以穩固緩和長期與宍戶家敵對關係，後又以兩川制度分別介入次男˙元春吉川家、三男˙隆景小早川家。
1548年（天文17年），次男元春與妻子新莊局（熊谷信直之女）誕下嫡子鶴壽丸(即日後的吉川元長)。 元就偕同三子，長男毛利隆元、次男吉川元春、三男小早川隆景同赴山口館拜見大內義隆，並定下了隆元與內藤興盛之女妙壽的婚事。 長期臣服於大內氏之下，亦為大內氏立下功勞的元就備受大內義隆的信任，大內義隆將大內氏家老重臣內藤興盛之女收為養女，並許配給曾在山口擔任人質的元就長子毛利隆元，以此強化大內和毛利的關係。
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1525年（大永5年），由於敵對的尼子經久介入元就家督繼承人問題內耗下，種下元就『親大內，遠尼子』重要原因，元就決定轉而臣服於西邊的大內義興之下[5]。 1511年（永正8年），賴杉大方拜偕興元勸說，松壽丸元服，並以居城多治比為姓成為毛利氏分家，更名元就。 由於兄長興元此時隨大內義興遠征畿內上洛進京，無依無靠的松壽丸在此時遭到家臣井上元盛多番欺凌，甚至一度因居城遭霸佔流落民間，與養母（弘元繼室）杉大方相依為命，而被坊間稱為「乞食若殿」。
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1556年（弘治2年），同樣覬覦石見銀山的毛利元就也對石見伸手，策反尼子家山吹城守將刺賀長信，親自帶兵攻打護衛銀山的據點龜谷城。 當時正發兵備前國的尼子晴久迅速轉向，發兵兩萬五千救援龜谷城，並在忍原與毛利軍分隊宍戶隆家的七千兵馬展開激戰，毛利軍在死傷數百後，宍戶隆家敗走，敗軍波及毛利元就和吉川元春的部隊，被尼子晴久伺機追殺擊潰。 在戰國時代，提前隱居為政權交接鋪路並非罕見之事，且彷彿以此為分水嶺般，元就對外的調略及擴張開始變得異常活躍。
基於劣勢，毛利軍採取游擊戰減少士兵傷亡，竹原小早川氏及駐扎在豐島的大内氏杉隆相部隊亦與毛利氏聯合抵抗，尼子勢亦把本陣轉移至青光山[7]。 毛利元就線上看 戰事由8月初持續到11月底，他們終於等到大內氏援軍，在陶隆房率領1萬士兵支援下，毛利氏和大内氏部隊成功突襲尼子本陣，斬殺高尾久友，尼子氏戰況危急，原來反對尼子晴久出兵的尼子久幸[8]不惜犧牲己命，掩護晴久撤退，結果被毛利氏中原善左衛門所殺[9]。 毛利和大内的襲擊成功迫使士氣低落的尼子軍撤退，毛利家確立了安藝國的勢力。 毛利元就線上看 毛利元就線上看2025 同年，毛利軍順勢收復了被尼子軍攻佔的佐東銀山城，武田氏家督武田信實逃亡到出雲國，一門眾武田信重[10]切腹自盡，安藝武田氏徹底滅亡。 戰後元就將安藝武田氏旗下的川内警固眾加以組織化，後來成為了毛利水軍的基礎。
毛利兩川制度把靠近出雲的吉川氏配置為主管山陰道的軍事力量，接近瀨戶內海、擁有水軍的小早川氏主管山陽道的軍事力量。 毛利本家則居中，家督居城吉田郡山城及後來的廣島城仍然在安藝境內，受著吉川氏和小早川氏兩家的包圍受到保護。 毛利氏爲了進入北九州的門戶——豐前門司城多番和大友氏作戰，並且和古處山城的秋月種實結盟，又策反臣屬大友氏的立花山城城主立花鑑載和寳滿山城城主高橋鑑種，經過權衡得失之後，毛利元就決定與大友軍和解，撤兵返回中國地方平定大內氏和尼子氏的殘餘勢力。
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這些送子過繼他家成爲戰國大名常用的手段，用以兼併其它家族的領地作為本家屏障，保障和增強自己本家的實力。 1562年（永祿4年），毛利氏摒棄與尼子家和議的條約，尼子軍前線主將本城常光被毛利元就派人勸降。 毛利元就線上看 翌年派兵攻打尼子軍的白鹿城，毛利軍攻佔了白鹿城之後基本上將月山富田城包圍起來，對尼子氏來説白鹿城的失陷等於月山富田城已無屏障，大批國人眾被逼降服于毛利氏之下。
爲了加強計謀的效果，元就指示擔任自己家臣、嚴島對岸的櫻尾城城主桂元澄寫信予陶晴賢以報父仇為名[29]暗通陶晴賢，願擔任陶軍內應，配合其攻打嚴島云云[30]。 次年，毛利元就派遣兒玉就忠以及福原貞俊支援備後國三吉氏[12]，但是支援軍被尼子軍所擊敗（布野崩）。 1539年（天文8年），大內氏消滅了北九州大名少貳氏，大內氏與大友氏關係得以和解。
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1529年（享祿2年），消滅曾經透過幸松丸介入毛利家的外戚石見國人眾高橋興光。 後來毛利家亦招攬了生城山天野氏及有著殺父之仇的原武田氏家臣熊谷氏，確保了安藝國盟主的地位。 1547年（天文16年），元就試圖控制正室妙玖出身的吉川氏，他利用當時吉川氏家臣團的不和，拉攏吉川興經叔父、妙玖的兄弟吉川經世，幫助經世剷除興經寵信的家臣大鹽右衛門尉，並與吉川經世、森脇祐有合謀迫使吉川興經隱居，將次男元春過繼吉川氏成為興經的養子，把興經送到毛利領内幽禁起來並監視。 在元就晚年期間，開始與京畿活躍的勢力接觸，幕府將軍足利義昭與織田信長關係決裂後，曾拉攏毛利元就參與信長包圍網，不過元就拒絕了義昭，元就並與信長維持良好關係，在元就逝世，織田信長派遣使者悼念他。 毛利元就線上看 1550年（天文19年），毛利元就一舉翦除以家臣井上元兼爲首的安藝井上氏一族，僅少數井上族人因或與毛利氏有姻親關係；或為元就之心腹而得以倖免，事件過後毛利氏家臣發表向毛利元就忠誠的宣誓文書。 透過這次肅清行動，毛利元就加強家臣對主家的向心力，從此毛利氏正式轉化為戰國大名。
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11月，尼子義久向毛利軍投降，與兩名弟弟移送安藝國監禁長達二十多年。 1554年（天文23年），陶晴賢派遣先鋒宮川房長先行出兵三千攻擊毛利氏，雙方在折敷畑山開戰，是為折敷畑之戰。 宮川房長部隊和安藝國反毛利氏勢力合流，全軍增加到7000人，但卻被毛利元就、毛利隆元、吉川元春、小早川隆景四父子從三方包圍，宮川房長戰敗而亡[31]，支持大内氏的安藝國人眾野間隆實被元就招降後滅族，至此安藝國完全落入毛利氏手中。 同年9月進行第二次包圍，期間成功散佈謠言云尼子氏家老宇山久兼已和毛利氏內通，義久盡信傳言，將負責處理兵糧的宇山久兼斬首處死[4]。 1557年（弘治3年），出兵攻打大內氏（防長經略），接連擊敗或降服大內氏的國人眾，如杉隆泰、椙杜隆康、山崎興盛、江良賢宣等，包圍長門且山城，大內氏家老內藤隆世[34]以毛利氏許諾保全大內義長性命為條件開城投降後切腹自盡，但毛利氏仍強逼義長自盡，大內氏宣告滅亡。 宮川房長部隊和安藝國反毛利氏勢力合流，全軍增加到7000人，但卻被毛利元就、毛利隆元、吉川元春、小早川隆景四父子從三方包圍，宮川房長戰敗而亡[31]，支持大內氏的安藝國人眾野間隆實被元就招降後滅族，至此安藝國完全落入毛利氏手中。
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經過這幾件事，元就成功讓陶晴賢相信攻克宮尾城便能消滅毛利氏。 次年，毛利元就派遣兒玉就忠以及福原貞俊支援備后國三吉氏[12]，但是支援軍被尼子軍所擊敗（布野崩）。 1523年（大永3年），元就支援尼子經久攻打安藝國中支持大内氏的藏田氏（藏田房信），是為鏡山城之戰，元就用計誘降敵將藏田直信開城進而攻陷鏡山城[3]，因此威名大振，卻也讓尼子氏備感威脅，毛利幸松丸在此戰之後，以9歲幼齡病逝，最終家臣推舉元就為毛利家的繼承人。 而反對他為繼承人包括了三位家老坂廣秀、桂廣澄、渡邊勝，在尼子氏的煽動下受到了其一門尼子豐久及重臣龜井秀綱的指示而試圖謀反，推舉元就之弟相合元綱取而代之[4]。 但元就在傅役志道廣良協助之下，取得了京都幕府足利將軍家的御內書，幕府將軍家認可元就是毛利家繼承人的書狀，清除了謀反勢力。 毛利元就線上看2025 據説毛利元就非常重視家臣團的團結及對毛利主家的忠誠，曾經有一位家臣膝部中了毒箭，傷口化膿有斷腿之虞，毛利元就聽説後二話不説便俯下身來，吸啜家臣腿上傷口的毒液和膿水，再將之吐出。
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上杉謙信一生38戰23勝4敗11平，武田信玄一生54戰37勝8敗9平，整體質量無法跟元就相比。 毛利元就線上看 毛利元就在此時成功爭取到瀨戶內海海賊眾的三家村上水軍[32]加入，據説當毛利元就求助村上水軍時，只要求村上水軍借出船隻一日時間搭載毛利士兵往嚴島。 雙方主力在嚴島交戰（嚴島之戰），毛利元就、隆元和元春三父子乘著暴風雨登陸嚴島，並乘夜翻越博弈尾突襲駐扎在山坡下塔之岡的陶軍，另一方面小早川隆景及兒玉就方等率領毛利水軍和村上水軍包圍嚴島對開海面，並消滅大內氏的屋代島水軍三浦房清等，陸上的陶軍被毛利軍夜襲而一片混亂，潰不成軍。 經此一役，毛利氏加緊進攻大內氏領地，確立了橫跨周防、安藝兩國的霸權。 1551年（天文20年），大內義隆被家臣陶晴賢推翻（大寧寺之變），大內義隆及嫡子龜童丸被弒，陶晴賢不欲負上謀反的罪名，因此向豐後國大友氏過繼大友晴英到大內氏[20]，改名大內義長繼承大內氏以作傀儡[21]。 毛利元就一直對陶晴賢的謀反行動不置可否[22]，待義隆死後元就先發制人，出兵攻擊平賀氏的頭崎城及大內氏的槌山城，元就出兵支援平賀氏宗家的平賀廣相奪回被大內義隆指派、來自小早川氏的平賀隆保所佔據的平賀氏家督位置，平賀隆保走投無路下自盡[23]。
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有鑑於兩軍的兵力動員差距，毛利軍最多只能召集4000兵，而陶軍可以召集3萬兵。 首先，毛利元就偽造一封書信，刻意洩露給陶晴賢知道，信中涉及毛利氏跟陶晴賢得力家臣江良房榮聯絡，並且得到江良房榮答應擔任内應。 誠久第四子在乳母保護下逃亡京都東福寺出家，他就是後來被山中幸盛擁立的尼子勝久[27]。 時為1554年，經過兩次精心策劃的反間計，元就成功削弱了大内氏和尼子氏。 三矢之訓原本見於毛利元就寫給其子的書信中，提到「三兄弟若不互相團結一致，將會像一支一支的箭被折斷；但若是團結起來將會成為三支綁在一綑的箭，就不容易被折斷了」的內容，書信中頗具警示的味道。 後來被後人穿鑿附會，被描寫成現代人所知的以折箭教子的故事。